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肾上腺素能药物(AdrenergicDrugs)肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋,产生肾上腺素样作用的药物,其化学结构均为胺类,故又称为拟交感胺(Sympathomimeticamines)或儿茶酚胺(Catecholamines)。肾上腺素能拮抗剂是一类能与肾上腺素能受体结合,但无或极少内在活性,不产生或较少产生肾上腺素样作用,却能阻断肾上腺素能神经递质或肾上腺素能激动剂与受体结合,从而拮抗其作用的药物。肾上腺素能受体在体内各组织分布广泛,在心血管,呼吸及内分泌等系统中具备广泛的生理功能。根据生理效应的不同,肾上腺素能受体分为-受体和β-受体。a-受体可分为1和2亚型,其中1和2受体分别各有三个亚型。β-受体亦分为β1、β2和β3亚型。现已知肾上腺素能受体属于一种与胞内G-蛋白偶联的跨膜蛋白受体-受体兴奋时,主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管收缩,使外周阻力增大,血压上升。β-受体兴奋时,心肌收缩力加强,心率加快,从而增加心排血量;同时舒张骨骼肌血管和冠状血管,松弛支气管平滑肌。凡是能兴奋-受体及β-受体的药物,临床上用于升高血压、抗休克、止血和平喘;具有兴奋β-受体,特别是兴奋β2-受体的药物,临床上主要用于平喘和改善微循环。-受体拮抗剂主要用于改善微循环,治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎;β-受体拮抗剂主要用于治疗心率失常,缓解心绞痛及降低血压。第一节去甲肾上腺素的生物合成、代谢和作用机理(Biosynthesis,Metabolism,andActionMechanismofNorepinephrine)一、生物合成与代谢去甲肾上腺素(Norepinephrine)是肾上腺素能神经末梢所释放的主要递质,也可由肾上腺髓质少量分泌。Norepinephrine的生物合成在肾上腺素能神经细胞内和轴突中即开始进行,不过,在此含量极少,愈到神经末梢,含量愈高,末梢内的含量约为细胞体内的3~300倍。酪氨酸(L-Tyrosine)从血液经主动转运进入肾上腺能神经细胞后,在酪氨酸羟化酶催化下生成多巴(L-Dopa);再经芳基L-氨基酸脱羧酶的催化脱羧生成多巴胺(Dopamine),后者进入肾上腺能神经末梢的囊泡或颗粒中,经多巴胺b-羟化酶的催化,转变成去甲肾上腺素;部分去甲肾上腺素进而在苯乙胺-N-甲基转移酶及甲基供给体—S-腺苷甲硫氨酸的存在下形成肾上腺素(Epinephrine,Adrenaline)。COOHNH2HOCOOHNH2HOHOHOHONH2DopamineL-TyrosineL-DopaHOHONH2NorepinephrineHOHOHNEpinephrineOHOHHOHONH2NorepinephrineOHHOH3CONH2OHCHOHOHOOHCHOHOH3COOHCH2OHHOH3COOHCOOHHOHOOHCH2OHHOHOOHCOOHHOH3COOHMAOCOMTARADADARAldehydereductaseAldehydedehydrogenase二、作用机理一般认为,与传出神经系统的G蛋白偶联的肾上腺素能受体是通过腺苷酸环化酶(Adenylylcyclase,AC)或磷脂酶C(PhospholipaseC,PLC)的激活而产生效应的。各种肾上腺素能受体的主要结构之间存在着差异性。1-受体,当肾上腺素能激动剂与受体结合后,可激活磷脂酶C。被激活的磷脂酶C催化水解磷酰肌醇-4,5-二磷酸酯(Phosphatidylinositol-4,5-biphosphate,P-IP2),产生1,2-二酰甘油(l,2-Diarylglycerol,DAG)和1,4,5-三磷酸肌醇(Inositol-1,4,5-trip-hosphate,IP3),二者均为1受体的第二信使而具生理活性。IP3可引起细胞内Ca2+从贮存部位释放,胞内Ca2+浓度的提高进而促使平滑肌收缩。DAG可活化胞质蛋白激酶C(CytosolicproteinkinaseC),导致血管平滑肌缓慢地收缩。各种β-肾上腺素受体与特异的G蛋白偶联(SpecificGproteins,Gs),激动剂与Gs蛋白偶联的b受体结合后,激活腺苷酸环化酶,在此酶作用下,促使ATP转化成cAMP。后者作为β-受体的第二信使调节效应细胞的生物化学过程。cAMP经磷酸二酯酶作用,迅速水解失活。2-受体的作用类似于β-受体,其不同点是2-受体与Gi蛋白偶联,并导致抑制腺苷酸环化酶而不是使腺苷酸环化酶激活,因此产生不同的生理效应。第二节肾上腺素能激动剂(AdrenergicAgonists)一、发展概述HOHONH2NorepinephrineOHHOHOHNEpinephrineOHHOHONH2DopamineHNOHCH3CH3Ephedrine常见肾上腺素能激动剂的结构与受体选择性2'3'4'5'6'NHR3R1R2R4药物名称R1R2R3R4受体选择性去甲肾上腺素NorepinephrineOHHH3-OH,4-OH1,2,1肾上腺素EpinephrineOHHCH33-OH,4-OH,多巴胺DopamineHHH3-OH,4-OH,异丙肾上腺素IsoprenalineOHHCH3CH33-OH,4-OH1,2沙丁胺醇SalbutamolOHHCH3CH3CH33-CH2OH,4-OH2特布他林TerbutalineOHHCH3CH3CH33-OH,5-OH2奥西那林OrciprenalineOHHCH3CH33-OH,5-OH2克仑特罗ClenbuterolOHHCH3CH3CH33-Cl,5-Cl,4-NH22常见肾上腺素能激动剂的结构与受体选择性2'3'4'5'6'NHR3R1R2R4药物名称R1R2R3R4受体选择性间羟胺MetaraminolOHCH3H3-OH1,2甲氧明MethoxamineOHCH3H3-OCH3,5-OCH31麻黄碱EphedrineOHCH3CH3H1,1,2去氧肾上腺素PhenylephrineOHHCH33-OH1马布特罗MabuterolOHHCH3CH3CH33-CF3,4-NH2,5-Cl2多巴酚丁胺DobutamineHHCH3OH3-OH,4-OH2福莫特罗FormoterolOHHOCH3CH33-NHCHO,4-OH2利托君RitodrineOHCH3OH4-OH2二、-肾上腺素能激动剂-肾上腺素能激动剂根据其对-受体的选择性可分为1-激动剂和2-激动剂。1-兴奋时主要引起血管收缩,肝糖原分解,钾离子释放、心脏正性变力、胃肠道平滑肌松弛及减少唾液分泌。2-受体兴奋时,可负反馈调节Norepinephrine的释放、血小板聚集及血管收缩。Norepinephrine可激动血管的1-受体,使血管收缩,亦具较弱的心脏1-受体激动作用,使心肌收缩性加强,心律加快,传导加速,心排出量增加,临床常用于休克、药物中毒性低血压及上消化道出血的治疗。1-受体激动剂1-受体激动剂的代表药物为间羟胺(Metaraminol)、甲氧明(Methoxamine)和麻黄素(Ephedrine),对心脏的刺激性较小,它们不具儿茶酚胺结构,不是COMT的底物,所以它们的作用时间比去甲肾上素长;同时,高浓度的甲氧明具有-受体阻断作用。甲氧明在体内经代谢脱O-甲基生成保留生物活性的间酚代谢物。他们主要用于手术或休克过程中低血压症状的治疗。1-受体激动剂噻洛唑啉(Xylometazoline)、羟甲唑啉(Oxymetazoline)、四氢唑啉(Tetrahydrozoline)、萘甲唑啉(Naphazoline)。该类药物的结构特点是在咪唑啉环的2位与取代芳环间有一碳桥,因此它们的结构中都具有苯乙胺的基本骨架。构效关系研究表明,苯环邻位亲脂性取代基对1、2-受体的亲和力是必须的,苯环对位、邻位较大亲脂性取代基的存在可提高药物对a1-受体的选择性,该类药物常用作治疗鼻充血和眼充血。2-受体激动剂2-受体激动剂主要有2-氨基咪唑啉类的可乐定(Clonidine)、阿可乐定(Apraclonidine)和溴莫尼定(Brimonidine);胍类衍生物胍法辛(Guanfacine)和胍那苄(Guanabenz)及甲基多巴(Methyldopa)2-受体激动剂胍法辛(Guanabenz)和胍那苄(Guanfacine)为Clonidine的咪唑啉开环类似物,属中枢性2-受体激动剂,作用于Clonidine相似。ClClNHNNH2NHClClHNNH2NHOGuanabenzGuanfacine甲基多巴(Methyldopa)经代谢活化而产生降压作用。当甲基多巴被转运透过血脑屏障进入中枢后,在芳基L-氨基酸脱羧酶的作用下,经脱羧转化成-甲基多巴胺,再经多巴胺b-羟化酶的立体选择性的氧化羟基化生成1R,2S--甲基去甲肾上腺素,后者是一2-受体激动剂,抑制交感神经冲动的传出,导致血压下降。同时代谢中间体-甲基多巴和活性代谢物-甲基去甲肾上腺素具较强的亲水性,不易透过血脑屏障而浓集于中枢,故降压作用温和、持久。HOHOCOOHH3CNH2HOHOHH3CNH2HOHOHH3CNH2OH芳基L-氨基酸脱羧酶多巴胺-羟化酶Methyldopaa-甲基多巴胺1R,2S-a-甲基去甲肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素(NorepinephrineBitartrate)HOOHHONH2COOHCOOHOHHOHH(R)-()-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚(R,R)-二羟基丁二酸盐一水合物(R)-()-4-(2-Amino-1-hydroxyethyl)-1,2-benzenediol(R,R)-2,3-dihydroxybutanedionate(1:1)saltmonohydrate重酒石酸去甲肾上腺素的合成H2OOHOOHOHOHHHOOHNH2HOHOOHNH2HOHOH2/Pd-CONH2HOHOOClHOHOHClHOHOClCH2COOHPOCl3NH4OH酒石酸左旋体的药效比右旋体大27倍。在120℃加热3min或在80~90℃与浓硫酸共热2h,均发生消旋化。遇光或空气易被氧化变质,在pH6.5的缓冲液中加碘液,氧化生成去甲肾上腺素红,用硫代硫酸钠使碘色消退,溶液显红色。OHNH2HOHONHOHOOI2三、β-肾上腺素能激动剂异丙肾上腺素是典型的非选择性β受体激动剂,对β1-、β2-受体选择性低,当作治疗支气管哮喘,其β1-受体激动活性可刺激心脏。选择性β1-受体激动剂多巴酚丁胺(Dobutamine)普瑞特罗(Prenalterol)扎莫特罗(Xamoterol)选择性β2-受体激动剂硫酸沙丁胺醇(SalbutamolSulfate)C(CH3)3OHHNHOHO1/2H2SO41-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐(1-(4-Hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylaminol)ethanolhemisulfate)硫酸沙丁胺醇合成C(CH3)3HNH3CCOOH2COOCH3H3COBrOOOOCH3CH3H3COOOOC(CH3)3OHHNHOHOCH3ClOHO2)H2SO41)H2/PdCl21/2H2SO4CH3OHOH3CCOOHCHOHClAc2ONaOAcHOAcBr2NHC(CH3)3HClC(CH3)3HNHOH2COHO硫酸沙丁胺醇的代谢OHOHOHOHC(CH3)3HNOOOHOSC(CH3)3OHHNOC(CH3)3OHHNHOHOH2CHOH2CHOH2CHOOC四、肾上腺素能激动剂的构效关系1、必须具苯乙胺基本结构,如碳链增长为三个碳原子,其作用强度下降;碳链较短的苄胺同类物仅稍有升高血压作用。由于氨基的存在,
本文标题:肾上腺素能激动剂
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