肝硬化并发症治疗 李瑞

肝硬化概述•肝硬化是一种以肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成为特征的慢性肝病。是许多肝脏疾病晚期的共同病变。临床上有多系统受累，以肝功能减损、门脉高压两大症侯群为主要表现，晚期常出现上消化道出血，肝性脑病，继发感染等严重的并发症。•一般起病隐匿、发展缓慢、病情轻、可潜伏3-5年以上；少数因大片肝坏死，3-6月发展为肝硬化。•代偿期大部分无症状或症状较轻。失代偿期主要为肝功能减退、门静脉高压，同时出现全身症状。消化吸收不良黄疸出血贫血内分泌失调低蛋白血症不规则低热腹水侧支循环开放脾大脾功能亢进病史采集•全身症状表现：食欲不振、体重下降/增加、困倦乏力等•内分泌失调：男性乳房发育，女性月经失调等•消化道症状：食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等•病因：饮酒、肝炎、血吸虫、药物或化学毒物、胆汁淤积、慢性充血性心力衰竭等•肝硬化患者在体格检查时，叩诊肝区会有不同程度的压痛、叩击痛；触诊肝区能够触及患者肿大的肝脏，部分可触及肿大的脾脏；皮肤巩膜黄染、肝掌、蜘蛛痣、移动性浊音、腹壁静脉曲张、双下肢水肿等诊断•病因学诊断：肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化（酒精量的计算）、原发性胆汁性肝硬化、肝静脉回流受阻、心源性肝硬化、药物性肝硬化、自身免疫性肝硬化、血吸虫肝硬化、遗传代谢性肝硬化、血色病性肝硬化•肝硬化分期诊断：1、代偿期诊断：症状较轻,有乏力,食欲减少或腹胀、上腹隐痛等症状。上述症状常因劳累或伴发病而出现,经休息和治疗后可缓解,肝功能正常或轻度异常,一般属Child-PughA级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。患者可有门脉高压症,如轻度食管胃底静脉曲张,但无腹水、肝性脑病或上消化道出血。2、失代偿期诊断：失代偿期症状显著,主要为肝功能减退和门脉高压症两大类临床表现。如血清白蛋白35μmol/L,ALT、AST升高,一般属Child-PughB、C级。患者可出现皮肤黏膜黄疸、肝掌和蜘蛛痣,胸腹水、脾大和食管胃底静脉曲张;并可出现一系列并发症,如上消化道出血、肝性脑病、自发性腹膜炎、肝肾综合征和原发性肝癌。鉴别诊断•引起腹水和腹部膨隆的疾病结核性腹膜炎、腹腔肿瘤、肾病综合征、缩窄性心包炎、巨大卵巢囊肿等•肝大应除外原发性肝癌、慢性肝炎等•肝硬化并发症消化道出血肝性脑病与低血糖、糖尿病酮症酸中毒、尿毒症、脑血管意外、脑部感染、镇静药过量等鉴别实验室检查•血常规：贫血、脾亢时:白细胞下降血小板下降•尿常规：尿胆红素、尿胆原，有时可见到蛋白、管型、血尿•大便常规：警惕消化道出血•肝肾功、凝血功能、免疫三项、丙肝RNA定量、乙肝五项、乙肝病毒定量、甲肝、戊肝、TOUCH病毒、自身抗体的监测、肿瘤标记物、动脉血气•影像学检查1、食道钡透食道静脉曲张一一虫蚀样或蚯蚓状充盈缺损胃底静脉曲张一一菊花样充盈缺损2、CT或MRI早期肝大;晚期左、右叶比例失调，右叶萎缩，左叶增大，肝表面不规则，脾大，腹水3、超声：门V13mm脾V8mm4、内镜检查静脉曲张程度门脉高压性胃病•肝脏穿刺活检•腹水的检查超声可以确定有无腹水及腹水量，初步判断来源、位置（肠间隙、下腹部等）以及作为穿刺定位。其次包括腹部CT和MR检查。•腹腔镜治疗•肝硬化的治疗以综合治疗为主。肝硬化早期以保养为主，防止病情进一步加重；失代偿期除了保肝、恢复肝功能外，还要积极防治并发症并发症-腹水治疗发病机制门静脉高压低白蛋白血症RAAS活性增强其他血管活性物质分泌增多或活性增强淋巴回流受阻治疗目标腹水消失或基本控制，改善临床症状，提高生活质量，延长生存时间。•病因治疗应针对引起肝硬化腹水的病因（病毒、酒精、胆汁淤积、免疫、遗传代谢、药物及寄生虫等）进行治疗。病因治疗可减轻肝纤维化，降低门静脉压力，阻止或逆转肝纤维化、肝硬化的进展。•适当限盐限盐是指饮食中钠摄入80-120mmol/l（4-6g/d）。长期限钠会导致患者食欲下降及低钠血症，加重营养不良,另一方面，严格限钠，血浆低钠时RAAS活性增强，尿钠排泄减少，形成难以纠正的恶性循环。低钠血症及处理：如果血钠＜125mmol/L时应该适当的限水。一般不推荐使用高渗盐水溶液纠正低钠血症。肝硬化腹水患者如有重度的低钠血症（血钠＜110mmol/l）或出现低钠性脑病，可适当静脉补充3％-5％Nacl溶液50-100ml。•避免肾毒性药物NSAIDs、ACEI和ARB类药物、氨基糖甙类抗菌药物、造影剂等•利尿药物螺内酯：螺内酯起始剂量40-80mg/d，以３-5d阶梯式递增剂量，常规用量上限为100mg/d,最大剂量不超过400mg/d。不良反应：高钾血症，男性乳房发育胀痛，女性月经失调，行走不协调等。呋塞米、托拉塞米：对于肝硬化腹水复发及顽固型腹水患者，袢利尿剂联合螺内酯的疗效与安全性优于单用螺内酯。呋塞米推荐起始剂量20-40mg/d，3-5ｄ可递增20-40mg，呋塞米常规用量上限为80mg/d，每日最大剂量可达160mg。不良反应：体位性低血压、低钾、低钠、心律失常等。监测尿量、电解质等，警惕肝性脑病、肝肾综合征等。•合理应用缩血管活性药物和其他利尿药物如特利加压素、盐酸米多君及托伐普坦等•腹腔穿刺放液、人血白蛋白一般每放1000ml腹水，补充6-8g白蛋白，可以防治大量放腹水后循环功能障碍。在利尿药物效果不满意时酌情配合输注白蛋白。•经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）•肝移植•腹水浓缩回输或肾脏替代治疗•腹腔α-引流泵或腹腔静脉Denver分流•自发性腹膜炎低热、腹胀、腹水持续不减；腹痛明显、腹水增长迅速。选用肝毒性小，主要针对革兰阴性杆菌并兼顾革兰阳性球菌的抗生素，如头孢哌酮或喹诺酮类药物，时间不少于2周，还应注意保持大便通畅、维护肠道菌群。并发症-肝性脑病治疗•肝性脑病（HE）是由急、慢性肝功能衰竭或各种门-体分流引起的、以代谢紊乱为基础的、并排除了其他已知脑病的中枢神经系统功能失调综合征。•是严重肝病常见的并发症及死亡原因之一。临床上可表现为程度和范围较广的神经精神异常，从只有用智力测验或电生理检测方法才能检测到的轻微异常，到人格改变、行为异常、智力减退，甚至发生不同程度的意识障碍。•HE的发生机制尚未完全阐明，目前提出的假说主要有：氨中毒学说、代谢紊乱学说、氨基酸代谢失衡学说、锰中毒学说、Y-氨基丁酸学说等•治疗HE的原则是寻找、去除诱因，保持内环境稳定、减少肠源性氨和毒素生成以及吸收，保护肝功能和促进肝细胞再生、介质神经递质的平衡，积极预防并治疗并发症，纠正酸碱平衡及电解质紊乱，预防呼吸道感染、改善肝及脑的供氧状态，防止出血、休克等，釆取综合性、多环节的治疗方案，人工肝系统作为缓解症状措施，外科手术则作为各类HE的最终治疗手段。•一、去除诱因HE的常见诱因为感染、上消化道出血及水电解质、酸碱平衡紊乱等。感染导致的HE因病原菌多为肠道菌群，可选择三代头孢控制感染。上消化道出血导致血容量降低和胃肠道内积血使肠道产氨增加，均可诱发或加重HE，及时止血治疗，清除肠道积血。水电解质、酸碱平衡紊乱也是导致HE的重要诱因，而HE患者肝功能恶化时又加重了机体的代谢紊乱和内环境失衡，形成恶性循环，应监测患者水电解质、酸碱平衡变化情况，根据结果及时补充，避免利尿过多或大量放腹水。根据前I天的尿量决定每日补液量（尿量+1000ml），总量应控制在2500ml之内。慎用镇静药物及损伤肝功能的药物•二、营养支持治疗HE患者常常食欲欠佳或已处于昏迷状态，不能进食，需要积极给予营养支持。禁止蛋白质摄入会使患者营养不良而导致其预后恶化，维持正氮平衡可刺激肝细胞的再生、增加肌肉解除氨中毒的能力，从而对脑病起到缓解作用。对HE患者蛋白质的摄入问题应该把握以下原则：（1）急性HE及3、4期HE开始数日要禁食蛋白质，清醒后每2-3d增加I0g，逐渐增加蛋白质至每日0.5~1.2g/kg；1、2期HE则开始数日给予低蛋白质饮食（20g/d），每2-3d增加10g，如无HE发作，则继续增加至每日1.2g/kg；（2）慢性HE患者则无禁食必要；（3）蛋白质摄入量为每日1.0-1.5g/kg；（4）主张口服支链氨基酸制剂；（5）蛋白质种类以植物蛋白质为主，其次是牛奶蛋白质。•三、药物治疗（1）不吸收双糖：不吸收双糖在肠道中分解产生的有机微粒可增加肠腔渗透压，再加上其酸性产物对肠壁的刺激作用可产生轻泻的效果，有利于肠道内氨及其他毒性物质的排出。乳果糖是治疗HE的一线药物，不仅可有效预防肝硬化患者HE的复发，对肝硬化上消化道出血患者HE的发作也有良好的预防作用。乳果糖治疗HE常用剂量是15~30ml/次，每天2~3次，口服，以每天产生2~3次软便为宜。当患者昏迷无法口服时，可给予保留灌肠。（2）门冬氨酸-鸟氨酸（OA）：OA可以增加氨基甲酰磷酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性，促进脑、肝、肾利用氨合成尿素和谷氨酰胺，从而降低血氨水平。门冬氨酸还参与肝细胞内核酸的合成、间接促进肝细胞内三羧酸循环的代谢过程，以利于肝细胞的修复。（3）精氨酸：是肝脏合成尿素的鸟氨酸循环中的中间代谢产物，可促进尿素的合成而降低血氨。此外精氨酸可以酸化血液，减少氨对中枢神经系统的毒性作用。但是精氨酸的作用依赖于肝功能，肝衰竭患者效果较差。25%的盐酸精氨酸40~80ml加人葡萄糖中静脉输注，每日1次。•BCAA（支链氨基酸）：因肝脏代谢功能减弱，使促进假性神经递质合成的芳香族氨基酸过多地与BCAA竞争性透过血-脑脊液屏障，从而导致HE。口服或静脉输注（250-500ml/d）以BCAA为主的氨基酸混合液，可纠正氨基酸代谢不平衡，抑制大脑中假性神经递质的形成。但有研究结果表明，BCAA代谢在急性肝衰竭患者体内降低，而在慢性肝衰竭患者体内增高，提示前者不宜补充BCAA制剂，后者则可补充BCAA制剂。因此，BCAA的应用需根据不同类型肝衰竭患者体内BCAA代谢情况进行区别对待。•肠道非吸收抗生素：肠道微生物在HE发病中发挥重要作用。口服抗生素可以减少肠道中产氨细菌的数量，有效治疗HE。过去曾用新霉素、甲硝唑等抗生素抑制结肠细菌的过度生长，但长期用药的风险、不良反应及细菌耐药性等问题存在很大争议。利福昔明是利福霉素的衍生物，具有广谱、强效的抑制肠道内细菌生长，口服后不吸收，只在胃肠道局部起作用，可以广谱、强效地抑制肠道内细菌生长，已被美国食品药品管理局批准用于治疗HE。我国批准剂量为400mg/次，每8h口服1次。有研究结果显示，在治疗慢性HE时利福昔明与乳果糖、新霉素效果相当或更优。•微生态制剂：微生态制剂包括益生菌、益生元和合生元，他们可以增强宿主肠道内有益菌群如乳酸杆菌的生长，并减低有害菌群如产脲酶菌的生长，可以改善肠上皮细胞的营养状态，降低肠道通透性，从而减少细菌易位和内毒素血症，并可以改善高动力循环状态，还可以减轻肝细胞的炎症和氧化应激状态，从而增加肝脏氨的清除能力。•调节神经递质的药物：HE与Y-氨基丁酸神经抑制受体和N-甲基-D天门冬氨酸-谷氨酸兴奋受体的信号失衡有关。•理论上应用氟马西尼、纳洛酮、溴隐亭、左旋多巴和乙酰胆碱酯酶抑制剂均是可行的。但将这些药物应用于HE的临床试验并未见到显著的临床益处，不推荐常规使用。•四、人工肝支持治疗•总之，HE的发病机制仍未明确，其发生可能与多种因素有关，因此，提倡在多环节对疾病进行预防及治疗。治疗HE的方法很多，目前认为传统治疗方法如低蛋白质饮食、清洁肠道、口服广谱乳果糖与抗生素等仍具重要性，随着医学的发展，新的治疗方法也逐渐显示出优势。•在针对具体患者时，更应结合患者具体情况，甄选合适患者的治疗措施，因人施治，个体化、综合治疗，才能达到满意的治疗效果。谢谢