中枢神经系统药物

第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs镇静催眠药1抗癫痫药物2抗精神病药3抗抑郁药4镇痛药5神经退行性疾病治疗药物6中枢神经系统（CNS，Centralnervoussystem）是神经系统中神经细胞集中的结构，在脊椎动物包括脑和脊髓；在高等无脊椎动物如环节动物和昆虫等，则主要包括腹神经索和一系列的神经节。1：脑2：中枢神经系统3：脊髓19世纪末，保罗·埃尔利希（Dr.PaulEhrlich）在一个实验中发现了这个屏障。保罗·埃尔利希当时是位微生物学家，他当时正研究染色技术，目的在于使微形生物结构能被看见。这些染色剂中，尤其苯胺在当时，常被使用。当将苯胺注入生物体内的时候，这个生物的所有器官都会被染，唯独脑细胞没有被染。当时，埃尔利希将此现象归咎为脑细胞没有吸收足够的染色剂。若干年后，埃尔利希的学生，EdwinGoldmann将苯胺直接注入脊髓中，这时脑细胞被染了，但是身体其他地方却没有被染。这个现象，明显展现出脑和身体其他组织有一层屏障，当时由于找不到“屏障”，因此血管被认为是那层屏障。直到1960年代，扫描式电子显微镜被用于医学研究的时候，这层神秘的屏障才被发现。血脑屏障：第一节镇静催眠药sedative-hypnotics掌握：异戊巴比妥、地西泮的理化性质、体内代谢及用途；巴比妥类药物的构效关系。熟悉：镇静催眠药的结构类型和作用机制；奥沙西泮、阿普唑仑、唑吡坦的结构、化学名及用途了解：三唑仑的结构和用途；异戊巴比妥的合成路线本节内容镇静药：可使病人的紧张、烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制，变为平静、安宁的药物。催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。简介分类苯并二氮䓬类：地西泮，奥沙西泮，等巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等一、苯并二氮䓬类药物结构特点：苯二氮䓬体系－苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核地西泮--偶然获得的创新药物苯并庚氧二嗪化合物喹唑啉N-氧化物氯氮䓬地西泮(Roche目标化合物)(主要产物无活性)(副产物有活性)(结构简化产物)1.苯并二氮䓬类药物的发展地西泮的水解特点：1234567894，5位间开环，不影响药物的生物利用度2.苯并二氮䓬类药物的理化性质当苯二氮䓬类药物占据苯二氮䓬受体时，则GABA就更易打开Cl-通道，促进Cl-内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。（GABA：-氨基丁酸）3.苯二氮䓬类药物的作用机制：以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。4.苯二氮䓬类药物的构效关系：常见西泮类药物氟西泮flurazepam劳拉西泮lorazepam硝西泮nitrazepam氟硝西泮flunitrazepam奥沙西泮oxazepam1,2位骈入五元含氮杂环如咪唑和三唑环，唑仑(-azolam)系列溴替唑仑brotizolam三唑仑triazolam艾司唑仑estazolam阿普唑仑alprazolam三唑仑,又称海乐神、酣乐欣，淡蓝色片剂。是常用的有效催眠药之一，也可用于焦虑及神经紧张等。它是一种强烈的麻醉药品，口服后可以迅速使人昏迷晕倒，（0.75mg的三唑仑，能让人在10分钟快速昏迷,昏迷时间可达4--6小时）故俗称迷药、蒙汗药、迷魂药。可溶于水及各种饮料中,也可以伴随酒精类共同服用。三唑仑没有任何味道，见效迅速，药效比普通安定强45—100倍。4,5位骈入四氢噁唑环，唑仑(-azolam)系列卤噁唑仑haloxazolam氯沙唑仑cloxazolam美沙唑仑mexazolam氟沙唑仑flutazolam•N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam；•temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。奥沙西泮oxazepam替马西泮temazepam地西泮diazepam去甲地西泮5.苯二氮䓬类药物的体内代谢：6.苯二氮䓬类药物的合成：地西泮（diazepam）化学名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-2H-1,4苯并二氮䓬杂二酮本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味微苦。易溶于丙酮、三氯甲烷，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶。Mp.130-140℃二、巴比妥类药物1.结构特点：环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和异戊基双取代NHOOOR1R2HN135尿素丙二酸2.巴比妥类镇静催眠药物的分类：barbitalphenobarbitalamobarbitalcyclobarbitalsecobarbitalpentobarbitalhexobarbitalthiopentalsodium长时效中时效超短时效短时效3.理化性质：巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡巴比妥酸单内酰亚胺双内酰亚胺三内酰亚胺3.理化性质：酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。HNNOOOHHNNOOONaNaOH3.理化性质：水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。为避免注射剂水解失效不能预先配制，进行加热灭菌。须制成粉针剂，临用时溶解。+NaHCO3HNNOOR1R2ONa+2H2OR1NHNH2OOR24.作用机制：与GABA受体－氯离子通道大分子表面的特定位点作用产生镇静催眠及抗惊厥作用。5.临床应用：催眠药；治疗癫痫大发作。6.合成通法：丙二酸二乙酯的合成方法NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br7.构效关系：R2以甲基取代起效快以硫取代起效快直链烃或芳烃：长效支链烃或不饱和烃：短效若R(R1)＝H则无活性，应有2~5碳链取代，或有一为苯环取代，R、R1的总碳数为4～8最好构效关系：5位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物作用强弱和快慢----药物的理化性质（1）解离常数（2）脂水分配系数（3）药物的体内代谢速度NHOOOR1R2HN135（1）解离度与药效的关系：－－－分子形式透过生物膜－－－离子形式产生作用（药效）解离度：影响进入脑内药物的量影响镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢[RCOOH]lgpKapH[RCOO]巴比妥酸无活性：巴比妥酸和苯巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量极微无镇静、催眠作用NHOOOR1HHN135pKa未解离百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02（2）药物作用与脂水分配系数的关系：保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水在体液中转运溶于脂透过细胞膜脂水分配系数：脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P=C0/Cw（3）代谢与药物持续作用时间：易代谢：药物作用时间短不易代谢：药物作用时间长5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长由于不易被氧化而重吸收NHOOOHN代谢与药物持续作用时间：5位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速，主要以代谢产物形式排出体外镇静、催眠作用时间短HNNHOOOHNNHOOO异戊巴比妥（amobarbital）5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6(1H,2H,3H)-嘧啶三酮本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。mp.155~158.5℃，在乙醇或乙醚中易溶，在三氯甲烷中溶剂。钠盐为白色的颗粒或粉末；无臭，味苦；有引湿性；水溶液呈碱性反应。常作成注射剂使用。三、非苯二氮䓬类GABAA受体激动剂咪唑并吡啶类：唑吡坦zolpidem第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药常用酒石酸盐选择性地与苯二氮䓬1受体亚型结合与2、3受体亚型亲和力很差在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性吡咯酮类：佐匹克隆zopiclone苯二氮䓬1受体选择性激动剂无成瘾性和耐受性“第三代催眠药”咪唑并嘧啶类：扎来普隆zaleplon苯二氮䓬1受体完全激动剂镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂副作用较小，没有精神依赖性酒石酸吡唑坦（zolpidemtartrate）N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶-3-乙酰胺半酒石酸盐本品为白色结晶，溶于水，mp.193~197℃。