生物类似药研发与评价技术指导原则(征求意见稿)

生物类似药研发与评价技术指导原则(征求意见稿)国家食品药品监督管理总局药品审评中心二〇一四年十月二十九日生物类似药研发与评价技术指导原则I目录1.前言......................................................12.定义及适用范围............................................13.参照药...................................................13.1定义...................................................13.2参照药的选择...........................................24.研发和评价的基本原则......................................24.1比对原则...............................................24.2逐步递进原则...........................................24.3一致性原则.............................................34.4相似性评价原则.........................................35.药学研究和评价............................................45.1一般考虑...............................................45.2工艺研究...............................................45.3分析方法...............................................45.4特性分析...............................................45.4.1理化特性...........................................45.4.2生物学活性..........................................55.4.3纯度和杂质..........................................55.4.4免疫学特性..........................................55.5质量指标...............................................6生物类似药研发与评价技术指导原则II5.6稳定性研究.............................................65.7其它研究...............................................75.7.1细胞基质...........................................75.7.2制剂处方...........................................75.7.3规格...............................................75.7.4内包装材料..........................................75.8药学研究相似性的评价...................................76.非临床研究和评价..........................................86.1一般考虑...............................................86.2药效学.................................................86.3药代动力学.............................................96.4免疫原性...............................................96.5重复给药毒性试验.......................................96.6其它毒性试验..........................................106.7非临床研究相似性的评价................................107.临床研究和评价...........................................117.1一般考虑..............................................117.2临床药理学............................................117.2.1药代动力学.........................................117.2.2药效动力学.........................................127.2.3药代动力学/药效动力学.............................137.3有效性................................................13生物类似药研发与评价技术指导原则III7.4安全性................................................137.5免疫原性..............................................147.6适应症外推............................................158.说明书...................................................159.药物警戒.................................................1510.名词解释................................................16生物类似药研发与评价技术指导原则11.前言生物药在许多威胁生命的疾病治疗方面已显示出明显的临床优势。随着原研生物药专利到期及生物技术的不断发展，生物类似药的研发越来越受到重视，有助于提高医药产品的可获得性及可及性。为规范生物类似药的研发与评价，推动生物医5药行业的健康发展，制定本指导原则。生物类似药的研发与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。2.定义及适用范围10本指导原则所述生物类似药是指，在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的原研药具有相似性的治疗用生物制品。生物类似药候选药物的氨基酸序列应与原研药相同。对研发过程中采用不同于原研药所用的宿主细胞、表达体系等的，需进行充分验证。15本指导原则适用于结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。对聚乙二醇等修饰的产品及抗体偶联药物类产品等，按生物类似药研发时应慎重考虑。3.参照药203.1定义本指导原则所述参照药是指，已获得国家药品监督管理当局生物类似药研发与评价技术指导原则2批准注册的，在生物类似药研发过程中与之进行比对研究用的原研产品，包括生产用的或由成品中提取的活性成分。3.2参照药的选择25比对试验研究用的参照药应当是在我国已经注册的产品，并证明安全有效。研发过程中各阶段所使用的参照药，应尽可能使用相同批号来源的产品。对不能通过商业途径在国内获得的，可以考虑其他合适的途径；对临床比对试验研究用的，还应符合国家的其他相30关规定。比对试验研究必须用活性成分的，可以采用适宜方法分离，但需验证这些方法对活性成分的结构和功能等质量特性的影响。按生物类似药批准的产品原则上不可用作参照药。354.研发和评价的基本原则4.1比对原则生物类似药研发是以比对试验研究证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。每一阶段的每一个比对试验研究，均应与参照药同时进行，40并设立相似性的评价方法和标准。4.2逐步递进原则研发应采用逐步递进的顺序，分阶段证明候选药与参照药的相似性。比对试验结果无差异或者差异很小，评判为相似的，可生物类似药研发与评价技术指导原则3以减免后续的部分比对试验研究；对存在较大差异或不确定因素45的，需评估对产品的影响，在后续研究阶段还必须选择敏感的技术和方法设计有针对性的比对试验进行研究，并评价对产品的影响。4.3一致性原则比对试验研究所使用的样品应当保持前后的一致性。对候选50药，应当为生产工艺确定后生产的产品，或者其活性成分。对不同批或者工艺、规模和产地等发生改变的，应当评估对产品质量的影响，必要时还需重新进行比对试验研究。比对试验研究的方法和技术应尽可能与参照药所使用的保持一致，至少在原理上应一致。在研发过程中，对存在的差异，55应当选择敏感的技术和方法设计针对性的比对试验研究，并进行验证评估其适用性和可靠性。4.4相似性评价原则对全面的药学比对试验研究显示候选药与参照药相似，并在非临床阶段进一步证明其相似的，后续的临床试验可以考虑仅开60展临床药理学比对试验研究；对不能证明相似性的，后续还应开展针对性的研究或临床安全有效性的比对试验研究。药学比对试验研究显示的差异对产品有影响并在非临床比对试验研究结果也证明的，对继续研发的，后续应开展系统的临床比对试验。对临床比对试验研究结果判定为相似的，可按本指导原则进行评价。65生物类似药研发与评价技术指导原则45.药学研究和评价5.1一般考虑比对试验研究应使用足够批次进行，一般情况下应进行至少各三批的比对试验研究。研究中，应尽可能使用经过验证的、灵70敏的、先进的分析技术和方法检测候选药与参照药之间可能存在的差异。5.2工艺研究候选药的生产工艺需根据产品特点设计，应尽可能与参照药一致，尤其是工艺步骤的原理和先后顺序及中间过程控制的要求，75如纯化、灭活工艺等。5.3分析方法比对试验研究的分析方法应尽可能与参照药所用的一致。对采用先进的、更为敏感的技术和方法，其基本原理应当相似，并应进行充分的验证。对某些关键的质量属性，应采用多种方法进80行比对试验研究。5.4特性分析根据参照药的信息，分析、建立每一个质量特性与临床效果的相关性，并设立判定相似性的限度范围。对特性分析的比对试验研究结果综合评判时，应根据各质量特性与临床效果相关的程85度确定评判相似性的权重，并设定标准。5.4.1理化特性理化鉴定应包括采用适宜分析方法确定一级结构和高级结生物类似药研发与评价技术指导原则5构（二级/三级/四级）以及其它理化特性。还应考虑翻译后的修饰可能存在的差异，如氨基酸序列N端和C末端的异质性、糖基90化修饰（包括糖链的结构和糖型等）的异同。应采用适当的方法对修饰的异同进行比对试验研究，包括定性和定量分析。5.4.2生物学活性生物学活性的比对试验研究对评判候选药与参照药有无显著功能差异具有重要意义。比对试验研究采用的技术和方法应尽95可能与参照药所用的一致，至少在原理上应当相同。对具有多重生物活性的，还应当进行相关活性的比对试验研究，并分别设定相似性的评判标准；对相似性的评判，应根据各种活性与临床效果相关的程度确定评判相似性的权重，并设定标准。5.4.3纯度和杂质100应尽可能采用参照药所用的技术和方法进行比对试验研究。对纯度的测定，应从产品的疏水性、电荷和分子大小变异体及包括糖基化在内的各类翻译后修饰等方面考虑适宜的技术和方法进行研究；对杂质的比对试验研究，应从工艺的差异、宿主细胞的不同等方面考虑适宜的方法进行。105对杂质图谱的差异，尤其是出现了新的成分，应当进行分析并确证，制定相应的质量标准，必