抗休克药物

第六节抗休克药休克是人体受到各种有害刺激的强烈侵袭时引起的有效循环血量锐减的反应，是组织血液灌注不足所引起的代谢障碍和细胞受损的病理过程，为一种急性循环功能不全综合征，是临床各种严重疾病中常见的并发症。引起休克的病因很多，共同的发病环节是交感-肾上腺系统强烈兴奋，导致微循环障碍，全身组织和器官血液灌注不足，造成细胞的营养物质及氧供应不良，细胞代谢产物不能排出，引起脏器功能障碍，代谢紊乱等一系列病理、生理症状。如果持续时间过久，细胞代谢功能发生严重障碍，细胞膜及超微结构发生变化，最终导致细胞死亡。患者表现为头晕、乏力、神志淡漠或烦躁不安、皮肤苍白、四肢湿冷、浅表静脉塌陷、脉搏细数或测不到、血压下降、尿量减少等。如果不及时采取有效的急救措施，病人将急转到不可逆的阶段，使生命器官的功能发生严重损害而造成死亡。产生休克的原因多种多样，按病因可分为：1.心源性休克由于心脏收缩功能严重障碍，导致心排出量急剧减少。常见原因是大面积心肌梗死、心肌炎、严重心律失常、急性心包填塞、心室射血障碍等。2.低血容量性休克由于全血、血浆减少或水的丢失，使有效循环血容量不足、回心血量减少，导致心排出量明显降低。包括失血性、创伤性、烧伤性休克及严重呕吐、腹泻等。3.分配失调性休克由于周围血管舒缩功能失常，广泛的末梢血管扩张，毛细血管通透性增加导致有效循环血量减少、微循环障碍，包括感染中毒性休克、过敏性休克、神经源性休克等。休克发生的根本原因是器官灌注不足，因此治疗休克必须从改善和增加组织灌注入手。为此，要保证足够的循环血量，保证循环系统通畅和一定的灌注压，而灌注压主要取决于心脏泵血功能和适当的外周阻力。治疗休克应根据不同病因和不同阶段，采取相应的措施。在病因治疗的基础上保证有效通气量，补充血容量，纠正酸碱平衡失调，应用心血管活性药物以保证重要脏器的血液供应，改善血流动力学障碍，纠正代谢紊乱，改善细胞代谢等。目前随着微循环理论及分子生物学的不断发展，对休克本质的认识也在不断深化。休克的治疗已从传统的单用升压药提高血压的方法，转向采用综合治疗措施。其药物治疗由单纯以血管活性物质改善微循环的方法，发展到联合应用血管内皮保护剂、自由基清除剂、抗血小板药、花生四烯酸代谢物拮抗药、以及细胞能量合剂，稳定细胞膜及基因治疗，并取得一定的疗效，降低了休克的死亡率。用于抗休克的药物主要有：作用于自主神经系统的药物，包括扩血管药、缩血管药和正性肌力药物如胰高血糖素、糖皮质激素，以及其他一些与抗休克有关的药物如阿片受体阻断剂、磷酸二酯酶抑制剂、花生四烯酸代谢抑制剂、休克细胞因子拮抗剂、内毒素拮抗剂、抗氧自由基药物、诱生型一氧化氮合酶特异性抑制剂等。目前，仍以作用于自主神经系统的药物最为常用。在用药选择时应充分考虑患者的病因、病理生理、持续时间、并发症和病人体质等情况。在病因治疗的前提下，采取综合治疗的措施。一、作用于自主神经系统的药物（一）扩血管药物硝普钠Sodiumnitroprusside【作用与作用机制】本品能直接扩张阻力血管和容量血管，降低心脏的前后负荷，降低左室射血阻力及左室充盈压，从而增加心排出量和组织血流灌注量，改善微循环。同时本品不增加心肌收缩力和心率，因此使心肌耗氧量降低。硝普钠能使血管内皮细胞释放一氧化氮及激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP水平，舒张血管。【临床药动学】硝普钠性质不稳定，口服不吸收。静脉滴注后立即达血药高峰，其水平随剂量而变化。静脉滴注5分钟见效，停药后作用能维持2～15分钟。本品由红细胞代谢为氰化物，在肝脏内氰化物代谢为硫氰酸盐，代谢物无扩张血管活性，氰化物可参与维生素B12的代谢过程。由于本品显效快，作用持续时间短，因而可以通过调整滴速和剂量，使血压控制在一定水平。代谢产物由肾排泄。【适应证】主要适用于治疗急性心肌梗死所致的心源性休克，尤其适用于左室射血阻抗或左室充盈压显著增高（＞20mmHg）的患者。此外可用于心力衰竭、高血压危象。【不良反应与注意事项】1．短期适量应用，无明显不良反应。本品的毒性反应来自氰化物和硫氰酸盐，氰化物是中间代谢物，硫氰酸盐为最终代谢物，如果氰化物不能正常转换为硫氰酸盐，则硫氰酸盐血浓度虽正常，也可发生中毒。长期或大量用药，其体内代谢产物硫氰酸盐在血中浓度过高时，可导致甲状腺功能低下，妨碍碘的转运。肾功能减退时，排泄速度减慢，硫氰酸盐的半衰期延长，易蓄积中毒，出现恶心、耳鸣、肌痉挛、定向障碍、精神症状、视力模糊、谵妄、眩晕、气短等症状。为防止蓄积中毒，持续滴注超过48小时，应监测血中硫氰酸盐的浓度，当其浓度大于10mg/100ml时应停药。肝功能不全者慎用。2．氰化物中毒或超极量时，可出现反射消失、心音遥远、昏迷、低血压、脉搏消失、皮肤粉红色、呼吸表浅、瞳孔散大。此外还可导致高铁血红蛋白血症、静脉炎，代谢性酸中毒等。3．本品水溶液不稳定，对光敏感，应临用前配制，并注意溶液配制时间超过4小时不宜使用，溶液内不宜加入其他药品。药液对局部有刺激性，静滴时谨防药液外漏。4．本品降压作用迅速，给药时应密切观察，根据血压随时调整滴速，不超过每分钟10μg/kg,防止血压下降过快过多，加重病人休克症状。5．肾功能不全应用本品超过48小时，须每日测定氰化物、硫氰酸盐浓度，保持氰化物不超过3mmol/L，硫氰酸盐不超过100mg/L。【剂量与用法】用药前充分补充血容量，将50mg溶于5%葡萄糖注射液3～5ml中，再用葡萄糖液500ml稀释成100μg/ml的药液，缓慢滴入。速度不超过每分钟3μl/kg，并监测血压，及时调整滴速。【相互作用】与其它降压药合用使血压剧降；与多巴酚丁胺合用，可增加心排出量，降低肺毛细血管楔压；与拟交感胺类合用，本品降压作用减弱。【临床评价与选药原则】本品为强而短效的扩血管药，可改善心内膜下心肌的血液供应，减轻心肌缺氧，缩小梗死范围。用药后患者左室功能改善，心搏量增加，心脏指数增加，肺淤血改善，呼吸困难减轻，肾血流量增加，尿量增加，病死率降低。多巴胺dopamine【作用与作用机制】本品是唯一可直接增加肾血流，改善肾功能的最常用拟肾上腺素药物，既是交感神经递质生物合成的前体，也是中枢神经递质之一，药用多巴胺为人工合成品。本品对心血管系统的D1、α、β受体有兴奋作用，可促进去甲肾上腺素的释放，还可以干扰醛固酮的合成，产生排钠利尿的作用。小剂量时（每分钟0.5～2.0μg/kg）作用于肾、肠系膜血管及冠状动脉的D1受体使血管扩张，肾血流量及肾小球滤过率增加，尿量及尿钠增加。中剂量（每分钟2～10μg/kg）直接兴奋D1、β1受体，同时促进去甲肾上腺素的释放，产生正性肌力作用，使心肌收缩力及心率、心搏出量增加，心肌耗氧量轻度增加，皮肤、粘膜血管收缩，肾、肠系膜和冠状动脉扩张，从而使休克时血液分配合理。大剂量（每分钟大于10μg/kg）由于α受体兴奋占优势，外周血管、肾、肠系膜动脉均收缩，使血压和外周总阻力增加，肾血流下降、尿量减少。【临床药动学】由于本品的血管收缩作用，不能皮下或肌内注射，口服易在肠肝被破坏，不能达到有效血药浓度，故一般静脉滴注给药。静脉滴注后在体内分布广泛，不通过血-脑脊液屏障。静脉注射5分钟内起效，持续作用5～10分钟，作用时效长短与剂量不相关。半衰期约为2～7分钟，进入体内的药物约75%在体内迅速被单胺氧化酶、儿茶酚氧位甲基转移酶及多巴胺β-羟化酶代谢，代谢产物由肾排泄，另有25%被肾上腺神经末梢摄取，转化为去甲肾上腺素。24小时内排出约80%，尿中以代谢物为主。清除率234～330L/h。【适应证】本品作用快而短，常用于治疗感染性、心源性、创伤性休克，特别是伴有肾功不全、心排出量降低、周围血管阻力升高，而血容量已补足的患者更为适宜。也可治疗充血性心衰、心跳骤停、心脏手术、脑缺血急性期，急性无尿性肾衰等。【不良反应与注意事项】不良反应一般较轻、少，偶有恶心、呕吐，剂量过大或滴速过快，可出现呼吸困难、心律失常、心绞痛、头痛，采用慢滴速和停药，症状即可消失。过量所致高血压可用酚妥拉明拮抗。本品在每分钟10～15μg/kg的剂量时，可引起肺毛细血管楔压升高，可能并发肺血管充血，加重低氧血症，加用酚妥拉明可减轻此不良反应。静脉滴注时，发生外漏可引起局部缺血、坏死。可用酚妥拉明5～10mg加生理盐水10ml作局部浸润注射。偶见心动过速、传导异常、竖毛反应和血尿素氮升高。在用本品治疗休克前，宜先补充血容量，纠正酸中毒。本药在碱性溶液中失活，故不能加于碱性溶液中。快速型心律失常未纠正前及嗜铬细胞瘤禁用。本药在单胺氧化酶作用下代谢失效，故应用单胺氧化酶抑制剂的病人，应将本品用量减少到常用量的1/10。心梗、动脉硬化、高血压及血管阻塞性疾病者须慎用。在使用本品过程中，必须进行血压、心排血量、心电及尿量监测。【剂量与用法】因休克病人对该药反应的个体差异大，故用量范围广。将本品20mg加于5%葡萄糖溶液250ml中滴注，开始1～5μg/min，使心排出量、肾血流量增加。较重病人开始可用每分钟5μg/kg，以后根据心排出量、尿量、血压情况，可加快速度和加大浓度，但最大剂量不宜超过每分钟10μg/kg，心内注射每次20mg。【相互作用】本品不宜与环丙烷或卤化羟类麻醉药同用，以免心肌应激性增加而致心律失常。氟哌啶醇和吩噻嗪类可阻断肾、肠系膜等脏器血管上的多巴胺受体，而拮抗本品对这些部位血管的作用，故不能同时应用。与胍乙啶、三环类抗抑郁药合用，可增强多巴胺的效应，引起高血压、心律失常等。【临床评价】多巴胺是目前国内外临床最常用的抗休克药物之一。作用较理想，是唯一能增加肾血流量，改善肾功能的拟肾上腺素药物，能使休克患者的动脉压、心排出量、重要脏器血管的血流灌注量及尿量均增加。与异丙肾上腺素相比，本品具有增加心率的作用小、心肌耗氧较少、尿量增加较多及在剂量不大时很少引起心律失常等优点。异丙肾上腺素Isoprenaline【作用与作用机制】本品为非选择性肾上腺素β受体激动剂。对β1受体的作用使心肌收缩力加强，心率加快，心排出量增加，传导加速、收缩压升高，对正位起搏点的兴奋作用强，收缩期及舒张期缩短。对β2受体的作用可舒张小动脉，降低外周阻力，使舒张压下降，脉压加大，增加组织灌注，改善微循环，舒张静脉，使中心静脉压下降。【临床药动学】口服无效，舌下给药能扩张局部血管，从粘膜静脉丛迅速吸收，但不规则，吸入给药，部分吸收，作用时间持续为2小时，24小时几乎完全排出。进入体内后可被肺、肝等组织内的儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）代谢失活，但单胺氧化酶（MAO）对其作用弱。其氧位甲基化代谢产物3-甲基异丙肾上腺素有阻断β受体作用，这可能是反复给药后作用很快减弱的原因。。其代谢产物和原形药由尿中排泄。该药生物利用度80%～100%，有效血浓度为0.5～2.5ng/ml，血浆蛋白结合率为65%，pKa为8.6，血浆消除半衰期约为2小时。【适应证】适用于低排高阻型的感染性休克患者，一般不用于心源性休克，但下列情况可考虑应用：无异位节律，脉压较小者；房室传导阻滞者；心率慢者；强心药及多巴胺等治疗无效的低排高阻型休克又无禁忌证者，如果效果不好，改用间羟胺静滴。此外，可用于支气管哮喘、心脏骤停和阿-斯综合征。【不良反应与注意事项】常见有心悸、头痛、眩晕、恶心、皮肤潮红等，偶有不安、震颤、多汗。影响休克治疗的主要不良反应为心悸、心肌耗氧量增加、冠脉供血不足，造成心肌缺血缺氧，引起心前区疼痛，甚至心律失常，应减量或停药。使用前须补足血容量。冠心病、心肌炎、甲亢及心率大于每分钟120次者忌用。与肾上腺素合用可造成严重心律失常，必需合用时应间隔4小时后交替使用。【剂量与用法】在补足血容量和纠正酸中毒的基础上使用本药。将本品0.1～0.2mg加入5%葡萄糖液100～200ml中静脉滴注，滴速0.5～2μg/min，以不超过5μg/min为宜。根据病人的血压、心率调整滴速，以最少用量使收缩压维持在90mmHg左右、脉压差在20mmHg以上、心率不超过每分