缓释剂型他汀-疗效与安全的平衡AB_meeting

缓释剂型他汀－疗效与安全的平衡肠腔门静脉循环肝脏系统循环药物的吸收过程药物在肠腔药物被吸收药物经过肝脏首过效应最后进入系统循环的药量801006020举例BirkettDF.AustralianPrescriber1991;14:14-17他汀类药物肝脏首过效应明显，大多数他汀肝脏首过清除60%他汀缓释片的设计：必要性和合理性肝脏对药物摄取存在饱和效应－药代动力学证据氟伐他汀单次应用剂量从10mg到20mg，循环药量成比例的增加，然而剂量超过20mg后，循环药量超比例的增加，可能存在肝脏首过饱和性AppelSDrugsoftoday1996;32(Suppl.A):37-55.给药时间氟伐他汀血浆浓度(ng/ml)氟伐他汀10mg氟伐他汀20mg氟伐他汀40mg他汀缓释片的设计：必要性和合理性02004006008001000120014000510204080(mg)其它他汀同样具有肝脏对药物摄取存在饱和效应阿托伐他汀剂量超过20mg后循环药量不成比例的增加。AUC(h•ng/mL)阿托伐他汀DonaldD,etal.ClinPharmacolTher1996;60:687－95肝脏对药物摄取的饱和效应带来的临床问题他汀大剂量口服后，肝脏药物增加有限从标准剂量起，他汀剂量每增加一倍（单次服用），LDL-C水平约降低6%他汀大剂量口服后，循环药物浓度急剧增加，导致不良反应增加中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志2007;35(5):390-413.Alsheikh-AliAAetal.JAmCollCardiol;50:409-18102030405060LDL-C降低%0–6%–6%他汀药物10mg20mg40mg80mg–6%他汀缓释片的设计：必要性和合理性他汀肠道吸收迅速肝脏摄取单次大剂量给药超过肝脏摄取饱和度系统暴露不良反应SmithHTetal.AmJHypertens1993;6:375S-382S.Appel-DingemanseSetal.Presentedat:29thEuropeanSymposiumonClinicalPharmacy;2000;Basel,Switzerland.在肠道缓慢吸收避免肝脏对药物摄取的饱和作用降脂疗效增加延长肝脏对药物的接触时间他汀缓释的意义他汀缓释片的设计：必要性和合理性氟伐他汀缓释片的缓释原理胶体外层逐渐溶解，氟伐他汀透过胶体外层缓慢释放骨架片摄入外层为亲水聚合物水合后形成胶体层氟伐他汀缓释片：羟丙基甲基纤维素凝胶骨架片结构Dataonfile.NovartisPharmaceuticalsCorporation.专利释放技术－0级动力学释放8小时00.5248时间（小时）释放比例（％）Dataonfile氟伐他汀钠缓释片80mgqd氟伐他汀钠缓释片160mgqdCmax(ng/ml)101.5209.5AUC0-t(ng*h/ml)5641201BarillaD,etal.Biopharm.DrugDispos.2004;25:51-59剂量增加到160mg仍未出现肝脏饱和效应口服后时间Fluvastatin10mgFluvastatin20mgFluvastatin40mg速释胶囊缓释片氟伐他汀血药浓度(ng/ml)40mg剂量下观察到了饱和效应避免了肝脏对氟伐他汀摄取的饱和效应缓释片与速释胶囊药代动力学曲线比较吸收速率减慢50%系统暴露减少50%BarillaD,etal.Biopharm.DrugDispos.2004;25:51-59速率：Cmax/AUC0-t0.19vs.0.37药量：AUC0-t(ng*h/ml)564vs.1165平均血药浓度(ng/ml)010203040时间（小时）020040060080010001200氟伐他汀缓释片80mg（餐时）氟伐他汀缓释片80mg（餐后2.5h）氟伐他汀速释片80mg氟伐他汀缓释片的药代动力学不受食物的影响Appel-Dingemanseetal.AbstractpresentedatEuropeanSymposiumonClinicalPharmacyCongress,Basel,Switzerland.2000DataonFile.XUO320BStudyW251.NovartisPharmaceuticalsCorporation氟伐他汀钠缓释片可以1天中任何时间服用-40-35-30-25-20-15-10-50早上服用晚上服用8周时血脂较基线变化值％LDL-CTC非劣效检验早晨服用与晚上比P=0.0118HubertScharnagl,etal.Cardiology2006;106:241–248氟伐他汀钠缓释片的调脂疗效和安全性缓释片III期试验汇总•双盲、随机、活性药物对照、多中心、平行组研究•共入选1,674例原发性高胆固醇血症患者三个氟伐他汀钠缓释剂III期临床试验研究治疗时间剂量患者数Olssonetal.200124周缓释片80mgQN速释胶囊40mgQN速释胶囊40mgBID346174175XUO-F351-E00研究(dataonfile)24周缓释片80mgQN速释胶囊40mgQN370185XUO-F353-E00研究(dataonfile)24周缓释片80mgQN速释胶囊40mgQN速释胶囊40mgBID141146155BallantyneCMetal.ClinTher2001;23:177–192.降脂疗效突破“6%”原则–27%–38%–40–35–30–25–20–15–10–50氟伐他汀钠缓释剂80mg日1次氟伐他汀速释胶囊40mg日1次LDL-C中位降低(%)氟伐他汀速释胶囊40mgbid–38%11%BallantyneCMetal.ClinTher2001;23:177–192.治疗4周治疗4周后,40%的患者LDL-C的降幅≥40%Ballantyneetal.ClinTher2001;23:177–92应用氟伐他汀钠缓释片80mg日1次(n=835)40%的患者LDL-C的降幅40%升高HDL-C幅度，最高达21%N=4502727509864203211536HDL-C较基线幅度(%)BallantyneCMetal.ClinTher2001;23:177–192.24周*P0.01,+P0.05vs.来适可40mgQN++*67107108912210510152025所有患者TG:200-299TG:300速释胶囊40mgQN速释胶囊40mgBID氟伐他汀钠缓释片80mgQN降低TG幅度，最高达31%*p0.05vs氟伐他汀速释剂40mgqd所有患者200200–299≥300TG24周时平均改变(%)基线TG(mg/dL)–10%–17%–24%–19%–16%–26%–22%–19%–17%–24%–31%–12%–35–30–25–20–15–10–50氟伐他汀钠缓释剂,40qn氟伐他汀速释剂,40mgbid氟伐他汀钠缓释剂,80mgqd*BallantyneCMetal.ClinTher2001;23:177–192.降低糖尿病病人的小而致密的LDL-28%安慰剂(n=39)氟伐他汀缓释片80mg(n=31)ApoB(mg/L)密度L6V30025020015010050030025020015010050IL5L4L2L3L1密度L6VIL5L4L2L3L1********基线基线*p0.001ApoB(mg/L)治疗8周基线基线治疗8周小而致密的LDL-CWinklerKetal.JClinEndocrinolMetab.2002;87:5484-54902型糖尿病患者，干预8周与阿托伐他汀的头对头研究•单中心、平行组、前瞻性、随机、开放性、盲终点研究(PROBE)，纳入100例2型糖尿病患者，分别给予氟伐他汀缓释片80mg或阿托伐他汀20mg治疗3个月-4-20246810121416HDL-C较基线变化率%12-2氟伐他汀80mg(n=50)阿托伐他汀20mg(n=50)与阿托伐他汀比p0.01*5-3apoA-I++与阿托伐他汀比p0.05BevilacquaM,etal.CurrentTherapeuticResearch2004;65:330-344.调脂疗效总结全面调节血脂谱+21%TG300mg/dl血脂成份中位变化值-31%TG300mg/dlBallantyneCMetal.ClinTher2001;23:177–192.80mg缓释片的安全性大剂量他汀的安全性问题美国FDA对大剂量辛伐他汀（80mg）肌肉方面的安全性提出警告遗传学与药物安全性－SLCO1B1基因多态性•OATP1B1是所有他汀的底物，SLCO1B1基因负责编码OATP1B1,它的多态性影响了他汀的吸收，这种多态性对不同种类他汀的影响是不同的。•辛伐他汀所受的影响最大，并且和辛伐他汀导致的肌病密切相关。对于白种人,不同SLCO1B1基因型推荐的他汀最大剂量NiemiM.VOLUME87NUMBER1,JANUARY2010,:789-799.他汀种类AUC增加幅度辛伐他汀＋221%匹伐他汀＋162-191%阿托伐他汀＋144%普伐他汀＋57-130%瑞舒伐他汀＋62-117%氟伐他汀无变化c.521CC型与c.521TT型比较能够耐受说明书推荐的最大剂量药物需要减量只能耐受小剂量氟伐他汀缓释片80mg的安全性•双盲、随机、活性药物对照、多中心、平行组研究•共入选1,674例原发性高胆固醇血症患者BallantyneCMetal.ClinTher2001;23:177–192.氟伐他汀钠缓释剂III期临床试验安全性来适可40mg(n=502)氟伐他汀钠缓释剂80mg(n=851)不良反应退出率(%)1.82.2严重药物相关不良反应(%)00最常见不良反应及发生率胃肠道不良反应,21.7%胃肠道不良反应,21.3%ALT/AST3ULN(%)1.81.9CK10ULN(%)0.40老年患者应用缓释片80mg治疗的安全性15(2.4)210031119(3.1)48528由于不良事件终止治疗心血管系统胃肠道系统肝胆系统骨骼肌肉系统其他72(11.5)18(2.8)37(5.9)1(0.1)68(11.2)20(3.2)37(6.0)2(0.3)任何不良事件任何与药物相关的不良事件任何中至重的不良事件任何与药物相关的严重不良事件622(100)607(100)患者数安慰剂n(%)氟伐他汀缓释剂80mgn(%)1229例入选年龄在70–85岁之间的老年高胆固醇血症患者，随机接受氟伐他汀缓释片80mg或安慰剂，治疗1年。BruckertEetal.AmJGeriatrcardiol.2003;12:225-31.连续2次ALT/AST3ULNCK5ULN000080mg肌肉不良反应发生率与安慰剂接近来适可/来适可XL研究汇总分析计算CK升高的患者比率肌酸激酶升高安慰剂(n＝2323)来适可20mg(n=2,590)来适可40mg(n=4,369)来适可XL80mg(n=1,724)5倍正常上限20(0.9)21(0.8)42(1.0)5(0.3)10倍正常上限5(0.2)4(0.2)13(0.3)0(0.0)•对1987-2001年间所有由诺华公司发起的随机临床试验进行汇总，评估来适可单药治疗发生肌病的危险性–8,951例患者，接受来适可/缓释片（20–80mg/d）或安慰剂–计算肌酸激酶5倍正常上限和10倍正常上限的患者所占的百分比Benghozietal.AmJCardiol2002;89:231–3Thompsonetal.JAMA2003;289:1681–90PRIMO研究他汀剂量(mg/d)有肌肉症状的患者百分比优势比†(95%Cl)P值‡普伐他汀4010.9%1阿伐他汀40–8014.