感染相关性脑病,复旦儿科陆国平

感染相关性脑病复旦大学附属儿科医院陆国平2016年8月，上海相关概念=（感染+脑病）≠脑炎脑病脑组织结构和生理功能异常的疾病脑炎=炎症浸润脑病=变性水肿神经机能症=无神经组织肉眼或组织学变化感染相关中枢神经系统以外的急性感染套用脓毒症的概念各类病原体：主要见于细菌、病毒、支原体等相关概念感染相关性脑病≈急性中毒性脑炎（病）急性感染过程中全身毒血症、代谢紊乱和缺氧等因素引起的一种脑部中毒性反应脑功能障碍，出现精神神经症状未证实炎症多呈可逆性或一过性表现预后良好，一般无后遗症可能相关的病原学急性细菌性感染：败血症、伤寒、肺炎、痢疾、猩红热、白喉急性病毒性感染：流感病毒、副流感病毒、合胞病毒、腺病毒、轮状病毒其他病原体：疟原虫、钩端螺旋体发病机制研究-1脑血管痉挛、通透性增加、细胞变性脑缺氧、脑水肿脑功能障碍炎症反应代谢紊乱氧输送障碍发病机制harsharT，AnnaneD，delaGrandmaisonGL，eta1．TheneuropathologyofsepticshockEJ]．BrainPathol，2004，14(1)：2133．神经递质传递异常：皮质、海马脑内信号系统激活脑灌注与微循环异常血脑屏障障碍，内皮细胞激活炎症反应和氧化应激线粒体功能障碍医源性：镇静剂、液体管理发病机制研究-2病理改变脑血管痉挛脑实质充血水肿，点状出血；神经细胞混浊肿胀、核质溶解和浆内空泡形成；崩溃坏死细胞集簇形成脑组织的小病灶等软脑膜可见充血、水肿、静脉瘀血或血栓形成临床表现高发年龄：多见于2～10岁儿童，婴儿期少见原发病基础上类似于脑炎的精神神经症状高热、头痛、呕吐、烦躁不安精神障碍、认知异常意识改变、谵妄，惊厥发作视力障碍、听力减退、颅神经麻痹、单瘫或多肢瘫、失语、瞳孔异常阳性锥体束征重症患者去皮质状态或去大脑强直状态轻症者多可恢复，但部分可遗留注意力不集中、学习能力降低、行为异常和性格改变等临床分型谵妄型沉睡型、嗜睡型、意识模糊型、昏迷型行为异常型惊厥型CSF特点脑压轻度升高蛋白轻度身高、糖、氯化物正常细胞数正常细菌培养阴性S-100B，NSE增高CT及MRI检查：脑水肿，有无器质性改变EEG/aEEG弥漫性慢波；平坦波（去皮层状态）广泛性间期性复合波a昏迷型波诊断步骤明确的急性感染史脑病表现：精神神经认知多数无神经系统定位体征脑脊液仅压力增高，常规与生化检查正常或仅有蛋白和细胞数的轻微增加未发现神经系统感染及器质性占位病变证据临床易被漏诊或误诊：原发病、镇静药、医疗忽视排除诊断炎症性病变占位性病变变态反应性病变发热惊厥毒物所致脑病抗生素相关性脑病代谢性脑病脑功能监护方案-动态评估脑电生理脑氧和糖代谢脑血流供应脑灌注CPP脑氧和rSjO2监测TCD监测颅内压监测脑细胞活动脑结构CT/MRI、B超、病理fMRI(MRS/BOLD)PET-CT治疗方案原发病治疗：是重点恢复颅内压力、稳定神经系统调节机制降低炎症反应改善神经元功能支持CRRT的应用治疗方案对症治疗降温：降低脑代谢，减少分解性产物防治惊厥：参照2016国际指南，注意NCSE的存在确保脑灌注：平均动脉压45-55，合理使用PEEP脑氧输送：确保输送正常，减少医源性缺氧导致二次损伤治疗方案减轻脑水肿：血管源性、细胞性、渗透性、间质性降低颅压是关键（20以下）严格限液是重要步骤：血流动力学稳定基础上首先使用3%氯化钠（血钠145-155）、甘油果糖、白蛋白、利尿剂，严重时使用过度通气抬高体位、减少搬动PEEP一般不要超过7治疗方案激素使用同脓毒性休克和细菌性脑炎使用标准病毒性脑炎：颅内高压可能有效、脑干脑炎可能使用治疗方案亚低温治疗促进脑细胞代谢药物：乙酰谷氨酰胺、氨酪酸及胞二磷胆碱银杏制剂、醒脑静神经促进剂：神经生长因子、神经节苷脂、VitB12MEDIATORAPPEARANCETIMECOURSEtimePlasmaConcentrationsENDOTOXININJECTIONProandantiinflammatoryresponseLPSTNFIL-1IL-6IL-8IL-10HVHFmayreducethepeakconcentrationsofPRO-andANTI-inflammatorymediatorsExcessinplasma治疗方案康复：功能位和功能锻炼针灸、耳针呼吸功能高压氧舱神经功能恢复时间常见临床相关疾病相关性脑病肝性肺性尿毒症性代谢性抗生素相关性脑病支原体相关性脑损伤脓毒症脑病/脓毒症相关性脑病急性坏死性脑病/急性流感相关性脑病肠道病毒相关性脑病出血性休克和脑病综合征瑞氏综合征疟疾、钩体脓毒性脑病（SAE）Bright于1827年首次提出脓毒症引起的弥漫性脑功能障碍，9-71%病死率约增加20%，以及远期认知障碍脓毒症相关性脑病（SAE）既往：中毒性脑病（菌痢）hangLN，WangXT，AiYH，etal．Epidemiologicalfeaturesandriskfactorsofsepsis-associatedencephalopathyinintensivecareunitpatients：2008—2011[J]．ChinMedJ(En91)，2012，125(5)：828—831．可能的发病机制临床特征皮层损伤为主中枢：精神神经症状，谵妄最常见！注意力下降，定向力障碍，睡眠周期异常，易激惹，严重患者会出现昏睡，昏迷周围神经系统及肌肉并发症，注意继发：CINMAS（炎症、激素、高糖、肌松剂）EEG呈现抑制性，少数惊厥性预后急性坏死性脑病（AcutenecrotizingencephalopathyANE)1979年“丘脑对称性病变”；1995年Mizuguchi首次报道地理：亚洲尤其东亚以及东南亚；国内报道逐渐增多病死率：日本死亡率高达15％～30％，约半数生存者遗留神经系统后遗症疫苗：可降低发生，减轻重症化病原微生物关系确切病因仍不清楚目前主要与病毒（A型流感病毒最常见）、支原体感染有关，绝大部分病例均有前驱的呼吸道或者消化道感染病史报道A型流感24%发生ANE可能与病毒、支原体感染触发了自身免疫有关年龄特点流感病毒脑病发病以1岁为高峰，几乎全部集中于幼儿期(1～6岁)脑病发病时抗体阴性或效价较低认为是脑病发病的原因临床分期前驱感染期急性脑病期发热，惊厥最常见（42％），意识障碍（28％，嗜睡、谵妄)，频繁呕吐（20％）早期去大脑强直体位或去皮层体位恢复期：后遗症明显CT影像表现特异性标志：丘脑损害双侧丘脑、脑干、小脑的对称性损害，低密度、肿胀深部脑白质多灶性、对称性低密度改变大脑皮层正常CT/MRI影像学改变Mizuguchi统计了60例患儿病灶分布:丘脑(100%)、脑白质(56%)、小脑髓质(46%)、上脑干的被盖部(61%)主要分布在丘脑(100％)、上脑干被盖(61％)、侧脑室周围白质(56％)和小脑髓质(51％)，而豆状核前部、中脑导水管周围灰质、视神经、黑质和下橄榄核不受累脑电图弥散1～6Hz中高幅慢波(100％)，背景活动随病人意识恢复慢慢恢复，此期阵发性活动罕见。但随访过程中阵发性活动常见惊厥持续状态/脑电持续状态CSE/NCSE波形临床诊断-缺少标准急性起病，病变进展迅猛发热抽搐、震颤0.5~3天昏迷，浅昏迷多见影像学有特征性的丘脑对称性损害为主的多灶性病变肠道感染相关性脑病或脑病综合征临床特点：腹泻患儿，骤然高热、惊厥或意识障碍，继之肝酶显著升高可能机制：全身炎症反应引起中枢神经系统损害影像学：皮质、髓质和基底神经节等多部位水肿、缺血或出血性表现，广泛性、多样性和多变性动态变化无DIC、休克，预后良好；与HSES可能是同一疾病的不同发展阶段临床特点骤然高热40℃以上，多于24h内骤然降至38℃左右惊厥或意识障碍是最显著的临床特点，高热同时或数小时后，可伴有意识障碍，多于24h内神志转清。首发抽搐3d后，可再发惊厥，不伴有意识障碍患儿肝酶可显著升高。可抬头不稳、肌张力低下惊厥24h内肝酶可正常或轻微升高，第3天达高峰，2一3周恢复正常。血胆红素不升高，血氨正常出血性休克与脑病综合征（HSES）1983年Levin首先命名，病原学主要为轮状病毒，其次柯萨奇和埃可病毒常见于3～8个月的婴儿突发抽搐和昏迷、休克、弥散性凝血功能障碍(DIC)、水样腹泻、代谢性酸中毒及肝肾功能障碍特点：神经系统功能损害的不可逆性和进行性加重;死亡率高,生存者易留有严重神经系统后遗症。目前仍无确切的治疗方案诊断标准1989年,Levin提出出血性休克与脑病综合征的诊断:必备条件:休克(液体扩容量≥10ml/kg),惊厥和脑病可有条件:高热（98%）、腹泻,肝肿大,出血;必须具有:ALT、AST升高,血红蛋白、血小板下降，如入院24h不符,诊断可排除;排除瑞氏综合征及脓毒性休克等Reye综合征=脑病合并内脏脂肪变性线粒体功能障碍，多是变性，不是坏死易感因素：病毒（水痘、流感）+阿司匹林水杨酸非甾体类药物：阿司匹林、美林丙戊酸钠黄曲霉素、毒蘑菇、油漆等中毒新生儿遗传代谢病（线粒体）可累及所有器官，肝脑肾常见Reye综合征线粒体功能障碍：脂肪酸B氧化障碍（脑无）、长链脂肪酸进入脑、中链脂肪酸不能产能并抑制脑功能；线粒体渗透性增加；线粒体分子机制（干扰素调节因子）Reye综合征相对特征性表现:高氨血症、低血糖、高乳酸血症；ANEC少见Reye综合征影像学和神经病理：脑水肿而丘脑对称性多灶性损害少流行病学特征阿司匹林停止后发生率明显下降年龄在18岁（5-14岁）以下儿童，0.3-1/10万2-3周内病毒感染：流感B、流感A、水痘/带状2-10天恢复，部分死亡病毒活疫苗接种后、代谢病临床特征持续恶心、严重呕吐发热、腹泻、呼吸增快快速进入中枢性呼衰意识下降：嗜睡、昏睡、昏迷、木僵、惊厥谵妄、不明原因的烦躁、定向力异常、好斗肝脏质地一般不会硬，少有高胆肝功能不全低血糖、酮尿血氨升高1.5倍（-1200mcg/dl）24-48小时肝酶升高（3倍），严重（4-5期）肝酶回落少数胆红素2-3mg/dl。如直胆15%或3mg/dL，应排除其他诊断凝血因子合成下降代酸分期Stage0-Alert,abnormalhistoryandlaboratoryfindingsconversantwithReyesyndrome,noclinicalmanifestationsStage1-Vomiting,sleepiness,andlethargyStage2-Restlessness,irritability,combativeness,disorientation,delirium,tachycardia,hyperventilation,dilatedpupilswithsluggishresponse,hyperreflexia,positiveBabinskisign,andappropriateresponsetonoxiousstimuliStage3-Obtunded,comatose,decorticaterigidity,andinappropriateresponsetonoxiousstimuliStage4-Deepcoma,decerebraterigidity,fixedanddilatedpupils,lossofoculovestibularreflexes,anddysconjugategazewithcaloricstimulationStage5-Seizures,flaccidparalysis,absentdeept