系统性红斑狼疮的诊治指南

系统性红斑狼疮—基于循证医学的诊治指南上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病学科鲍春德基本概念•系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。•血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。多器官受累+临床表现变化多端SLE的异质性缺乏诊断标志物“金标准”将SLE病人从正常人群中区分出来将SLE病人与罹患具有相似临床表现的其它疾病的病人区别开来Classificationcriteriahavebeendevelopedtoidentifyhomogeneouspatientpopulationsforepidemiologicalstudiesandclinicaltrials.-D.Symmons专家病人和对照一系列的变量变量的权重敏感性和特异性GoldStandard—专家共识专家共识可能具有局限性、时代性早期病人、病情轻、稳定期的病人难以识别种族和地域分类标准=诊断标准？ACR分类标准的缺陷•排除了早期或病情局限的患者•对病情的严重程度没有进行评估•约2/3的SLE患者符合ACR的标准“Inthemajorityofconditions,classificationcriteriashouldnotbeusedforthediagnosisoftheindividualpatient.”---D.Symmons“Itisimportanttobearinmindthatalthoughthesecriteriawereestablishedforresearchpurposes,theyserveasareminderofthemostcommonfeaturesthatdistinguishSLEfromotherconnectivetissuediseases.”---S.Manzi当前SLE分类标准是SLE诊断的重要辅助工具，但更重要的目的是让更多的其它专业的医生警惕SLE疾病！-M.PetriARA：1971年制定1982年修订1997年修订2009年修订（SLICC）；中国：1982年提出，1987年修订；日本：厚生省、大藤；英国医学研究会标准；WHO分类标准；Dubois标准；Stevens标准；Ropes标准；…………1.面部蝶形红斑；2.盘状红斑；3.Raynaud现象；4.脱发；5.光敏感；6.口咽或鼻腔溃疡；7.非畸形性关节炎；8.狼疮细胞或抗非变性DNA抗体；9.持续性梅毒生物学假阳性反应；10.大量蛋白尿（每日排出大于3.5g）11.管型尿（任何管型）；12.胸膜炎或心包炎；13.发作性精神病或癫痫；14.溶血性贫血，或血小板减少（低于100×109/L），或白细胞减少（两次测得低于4×109/L）。1.颊部红斑两颧突出部位扁平或高起的固定红斑，常不累及鼻唇沟部位2.盘状红斑片状高起于皮肤的红斑，覆有角质脱屑和毛囊栓塞；旧病灶可产生萎缩性瘢痕3.光过敏对日光有过度反应，引起皮疹，可从病史中得知或医生观察到4.口腔溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性5.关节炎非侵蚀性关节炎，累及2个或2个以上周围关节，有压痛，肿胀或积液6.浆膜炎胸膜炎(胸痛,胸膜摩擦音或胸膜渗液)或心包炎(心电图异常,心包摩擦音或心包渗液)7.肾脏病变持续尿蛋白0.5g/24小时或+++，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型）8.神经病变癫痫发作或神经精神病，除外药物或已知的代谢紊乱引起9.血液学疾病溶血性贫血，或至少两次测定白细胞减少（4000/mm3）或淋巴细胞减少（1500/mm3），或血小板减少（10万/mm3）排除药物因素引起10.免疫学异常狼疮细胞阳性，或抗ds-DNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性11.抗核抗体免疫荧光抗核抗体滴度异常，排除药物诱发的“药物性狼疮”去掉“脱发”和“Raynaud现象”一些新的检测指标如“ANA”、“抗dsDNA”、“抗Sm”对SLE具有更高的特异度和灵敏度被加入“关节炎”的定义⑴蝶形红斑⑵盘状红斑⑶光敏感⑷口腔溃疡⑸关节炎⑹浆膜炎（胸膜炎或心包炎）⑺肾病表现：尿蛋白超过0.5g/d或定性(+++)以上或有细胞管型⑻神经病变：癫痫发作或精神症状（除外由药物、代谢病引起）⑼血液病变：溶贫、白细胞﹤4000/μl、淋巴细胞﹤1500/μl或血小板﹤10000/μl⑽免疫学异常：抗dsDNA抗体（+），或抗Sm抗体(+)，或抗磷脂抗体(+)(包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物，或持续至少6个月的梅毒血清假阳性反应，三者中具备1项)⑾ANA阳性：除外药物性狼疮所致；1.包括4条皮肤病学标准：颊部红斑、盘状红斑、光过敏、口腔溃疡2.非侵蚀性关节炎：需要影像学？（41%v83%）3.浆膜炎：腹膜炎？4.24h尿蛋白定量和管型：尿蛋白/肌酐，尿沉渣能否替代？5.肾活检的重要性6.仅有精神病和癫痫：狼脑的19种表现？7.是否应该纳入低补体血症？8.没体现抗dsDNA检测方法的差异9.白细胞降低和淋巴细胞降低无除外药物影响临床标准1.急性或亚急性皮肤狼疮2.慢性皮肤狼疮3.口腔或鼻咽部溃疡4.非瘢痕形成引起的脱发5.炎性滑膜炎：医生观察到的两个或以上肿胀关节或者伴有晨僵的压痛关节6.浆膜炎7.肾脏:尿蛋白/肌酐异常(或24hr尿蛋白500mg)或红细胞管型8.神经系统:癫痫发作,精神异常,多发性单神经炎,脊髓炎,外周或颅神经病,脑炎(急性精神错乱状态)9.溶血性贫血10.白细胞减少(4000/mm3，至少一次)或淋巴细胞减少(1000/mm3至少一次)11.血小板减少(100,000/mm3，至少一次)免疫学标准1.ANA高于实验室正常参考值范围2.抗dsDNA抗体高于实验室正常参考值范围(ELISA方法则要两次均高于实验室正常参考值范围)3.抗Sm抗体4.抗磷脂抗体狼疮抗凝物梅毒试验假阳性抗心磷脂抗体–至少两次异常或中高滴度抗-b2gp15.低补体低C3低C4低CH506.直接Coombs试验阳性（非溶血性贫血状态）1.肾活检证实为狼疮肾炎且ANA+或抗dsDNA+2.满足四条标准，包括至少一条临床标准和至少一条免疫学标准“or”Whenappliedtoourpatientscenarios,thisclassificationrulehadbettersensitivitythantheACR11(94%vs.86%),androughlyequalspecificity(92%vs.93%),andresultedinsignificantlyfewermisclassifications(p=.0082).Petri,Michelle,SystemicLupusInternationalCollaboratingClinic(SLICC),SLICCRevisionoftheACRClassificationCriteriaforSLE[abstract].----ArthritisRheum2009;60Suppl10:895各种不同标准对SLE的灵敏度和特异度不仅与制定标准时所采用的设计方案和技术条件有关，而且与患者的种族和所处的地域密切相关。ItisconceivablethatonesetofclassificationcriteriamightnotbesufficientinSLE,butthatsubsettingbyethnicityandgeographicareawouldbepreferable.---M.Petri非裔SLE白人SLE盘状红斑光敏感狼疮肾炎蝶形红斑抗Sm口溃抗RNPAPL临床表现：1.蝶形或盘状红斑；2.无畸形的关节炎或关节疼；3.脱发；4.雷诺氏现象和(或)血管炎；5.口腔粘膜溃疡；6.浆膜炎；7.光过敏；8.神经精神症状实验室检查：1.血沉增快(魏氏法20mm/小时末)；2.白细胞降低(4,000/mm3)或血小板降低(80,000/mm3)和(或)溶血性贫血;3.蛋白尿(持续+或+以上者和(或)管型尿);4.高丙球蛋白血症;5.狼疮细胞阳性(每片至少2个或至少两次阳性)。符合以上临床和实验室检查6项者,可确诊。确诊前应注意排除其它结缔组织病、药物性狼疮症候群、结核病以及慢性活动性肝炎等。不足以上标准者为疑似病例。应进一步作以下实验室检查，满6项者可以确诊。抗DNA抗体阳性（同位素标记DNA放射免疫测定法、马疫锥虫涂片免疫荧光测定法）；低补体血症和（或）循环免疫复合物测定阳性（如PEG沉淀法、冷球蛋白测定法、抗补体活性测定等物理及其它免疫化学、生物学方法）；狼疮带试验阳性；肾活检阳性；Sm抗体阳性。临床表现不明显但实验室检查足以诊断SLE者，可暂称为亚临床型SLE。1.蝶形红斑或盘状红斑2.光敏感3.口腔黏膜溃疡4.非畸形性关节炎或多关节痛5.胸膜炎或心包炎6.癫痫或神经精神症状7.蛋白尿或管型尿或血尿8.白细胞4000/mm3或血小板10万/mm3或溶血性贫血9.IFANA阳性10.抗ds-DNA抗体阳性，或狼疮细胞现象11.抗Sm抗体阳性12．C3降低13．皮肤狼疮带试验（非皮损区）阳性或肾活检阳性临床验证结果表明该标准对SLE的灵敏度达95.5％，特异度达96.7％，与ARA标准比无显著差异；与前标准（1982年）比，在灵敏度上两者相仿，特异度上则显著高于前标准。进一步的研究结果提示，82年标准对早期SLE的诊断优于ARA标准，这可能与该标准较多的引入现代免疫学检测指标如补体C3和狼疮带试验等有关。目前这些标准仍不利于鉴别或发现轻型SLE，也不能发现一些已出现多系统损害，但未能满足标准的患者。一些作者提议引用模糊术语，如“可疑SLE”、“狼疮不全型”、“潜在性狼疮”，或者“未分化结缔组织病”等，用以描述具有一条或多条SLE特征，但不符合SLEARA分类标准的病人。一些对SLE诊断特异性和敏感性更高的生物标志物的发现和加入，如IFN指纹等。由“主观”为主渐发展至“客观”为主。SLE亚型标准可能产生，如遗传-细胞因子-血清学-临床的分类标准。有利对其本质的深入认识及提高诊治水平。理想中的SLE诊断标准最终可能成为现实。在临床实践中我们如何诊断早期或不符合标准的SLE病人ArbuckleMR,etal.DevelopmentofautoantibodiesBeforetheclinicalonsetofsystemiclupuserythematosus.NEnglJMed2003;349:1526-33.SLE的进程自身抗体症状满足标准1.分类标准不适合部分SLE个体的诊断2.强调“客观”标准，如血清学标志物、皮肤、肾活检3.强调一些SLE“相对特异性”的临床表现，如蝶形红斑、盘状红斑、光过敏、关节滑膜炎、自身免疫性三系减低4.重视自身免疫病家族史5.重视治疗史6.必要时给予一定时间随访系统性红斑狼疮治疗指南中华医学会风湿病学分会2010GenesEnvironmentPre-clinicalClinicalCo-morbiditiesTimeAutoantibodiesGeneral-specific•Inflammation•Involvementoffirstorgans•Flares•Involvementofadditionalorgans•Damage(SLICC)•Infections•Atherosclerosis•Malignancies系统性红斑狼疮病程轻中度ＳＬＥ表现•1.SLE诊断明确或高度怀疑•2.病情轻度到中度活动•3.呈非致命性•4.SLE可累及的靶器官功能正常或稳定，包括a.肾脏b.皮肤c.关节d.血液系统e.肺脏f.心脏g.消化系统h.中枢神经系统重型SLE表现(1)•心脏：冠状动脉血管炎/或血管病、Libman-Sacks心内膜炎、心肌炎、心包填塞、恶性高血压•肺脏：肺动脉高压、肺出血肺炎、肺