肾上腺素受体阻断药2014-1

第十章肾上腺素受体阻断药河北医科大学药理教研室张国红2020/2/281α受体阻断药β受体阻断药α、β受体阻断药肾上腺素受体阻断药2020/2/282重要特点：肾上腺素作用的翻转选择性地阻滞与血管收缩有关的α受体，使AD的缩血管效应被取消，而β受体的舒张血管作用充分表现出来，产生血压下降作用第一节α受体阻断药2020/2/2832020/2/2841、1、2受体阻断药：竞争型受体阻断药（短效）：酚妥拉明非竞争型受体阻断药（长效）：酚苄明2、1受体阻断药：哌唑嗪3、2受体阻断药：育亨宾2020/2/285受体阻断药分类与α受体以氢键、离子键和范德华力结合，结合力弱，肾上腺素受体激动药可与其竞争，对α受体的阻滞作用弱，作用维持时间短与α受体以共价键结合，作用强大而持久，肾上腺素受体激动药很难与之竞争短效类：酚妥拉明咪唑啉的衍生物【药动学特点】口服首过效应强，生物利用度低肌注15~20min起效，维持30~45min静注2min起效，维持10~15min主要以代谢物由肾脏排泄一、1、2受体阻断药2020/2/286【药理作用】1、扩血管，降血压：阻断血管平滑肌1R；直接扩张血管2、兴奋心脏：①血压↓反射性兴奋交感神经②阻断突触前膜2R，促进NA释放③激动心脏β1受体3、拟胆碱作用：胃肠道平滑肌收缩，缩瞳4、组胺样作用：胃酸、胃蛋白酶分泌增多2020/2/287【临床应用】1.外周血管痉挛性疾病：肢端动脉痉挛局部浸润注射，对抗NA外漏2.肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断及术前准备3.抗休克：感染中毒性休克，先补足血容量4.心衰辅助用药，不能代替强心药5.男性勃起功能障碍：口服2020/2/288静注5mg，2～3min血压下降35/25mmgHg以上者为阳性反应应慎重，曾有致死报告雷诺病（肢端动脉痉挛症）2020/2/289【不良反应】腹泻、腹痛、恶心、呕吐：拟胆碱作用胃酸过多诱发溃疡：组胺样作用大剂量：体位性低血压，心动过速，心绞痛溃疡病，冠心病，心绞痛，心律失常者慎用2020/2/2810妥拉苏林妥拉唑林、苯甲唑啉、苄唑啉阻断α受体作用比酚妥拉明稍弱拟胆碱及组胺样作用较强不良反应发生率较高口服、注射易吸收用于外周血管痉挛性疾病，NA外漏2020/2/2811长效α受体阻断药酚苄明【药动学特点】口服生物利用度低s.c或i.m局部刺激性强，采用缓慢iv起效慢，iv1h达峰浓度肝代谢，肾、胆汁排泄脂溶性高，蓄积于脂肪组织，排泄缓慢，作用持久，用药一次，持续24hr以上2020/2/2812分子中氯乙胺基环化成乙撑亚胺基，与受体牢固结合【药理作用】强大阻断α受体作用，阻断α1α2血管扩张:明显扩张小动脉和小静脉，外周阻力下降，血压，与交感张力有关兴奋心脏：心率加快，心输出量增加弱抗组胺、抗5-HT、抗胆碱作用：高浓度2020/2/2813血压下降反射性兴奋交感神经阻断突触前膜2受体，促进NA释放激动心脏1受体【临床应用】外周血管痉挛性疾病，优于酚妥拉明嗜铬细胞瘤引起的高血压危象及术前准备中风引起的截瘫者的自发性反射亢进2020/2/2814【不良反应】直立性低血压心悸,心律失常鼻塞胃肠刺激症状：恶心、呕吐中枢抑制症状：思睡、疲乏2020/2/28152020/2/2816二、1受体阻断药哌唑嗪（脉宁平）抗高血压药阻断1受体,扩张小动脉和小静脉，血压降低不阻断突触前膜α2受体，不影响NA的释放，对心率和心输出量影响小口服易吸收2020/2/2817【临床用途】高血压慢性充血性心力衰竭前列腺增生【不良反应】体位性低血压，晕厥首剂现象，减小首次剂量，睡前服2020/2/2818三、2受体阻断药育亨宾非洲植物育亨宾的干燥树皮提取物选择性阻断突触前膜α2受体，促进神经末梢释放NA，导致血压升高，心率加快阻断外周5－羟色胺受体工具药2020/2/2819第二节β受体阻断药1类：1、2受体阻断药无内在活性：普萘洛尔、噻吗洛尔、纳多洛尔有内在活性：吲哚洛尔2类:1受体阻断药无内在活性：阿替洛尔、美托洛尔、艾司洛尔有内在活性：醋丁洛尔3类：αβ受体阻断药拉贝洛尔2020/2/2820【体内过程】吸收：脂溶性高的药物（普萘洛尔、美托洛尔）口服首过消除明显，F低，个体差异大分布：脂溶性高的药物在脑脊液中浓度高消除：脂溶性高的药物主要在肝内羟化代谢，脂溶性低的药物（阿替洛尔）主要以原形从肾脏排泄2020/2/28211、β受体阻断作用（1）抑制心脏，降血压（2）收缩支气管平滑肌（3）影响代谢【药理作用】2、内在拟交感活性3、膜稳定作用：大剂量4、其他：抑制血小板聚集(普萘洛尔）减少房水的形成（噻吗洛尔）2020/2/2822(1)抑制心脏:心率减慢，传导减慢，心肌收缩力降低，心输出量降低，心肌耗氧量减少降低血压机制：①阻断心脏1受体，心输出量↓②阻断肾小球旁系细胞1受体，肾素分泌↓③降低外周交感活性2020/2/2823（2）收缩支气管平滑肌：对正常人影响较小，但对支气管哮喘或慢性阻塞性肺病的病人，可导致致命性的支气管收缩（3）影响代谢：①延缓用胰岛素后血糖的恢复，掩盖低血糖症状（心悸、出汗）②降低对儿茶酚胺的敏感性，抑制T4转变为T3，治疗甲亢2020/2/28242.内在拟交感活性(ISA)：较弱的β受体激动作用收缩支气管、抑制心脏作用较弱3.膜稳定作用（局麻作用、奎尼丁样作用）极大剂量降低细胞膜对Na+,K+的通透性与β受体阻断无关2020/2/2825【临床应用】1、快速型心律失常2、高血压病：一线药物3、心绞痛和心肌梗死4、慢性心功能不全5、甲亢：辅助用药6、其他：开角型青光眼、偏头痛2020/2/2826【不良反应】消化道症状诱发或加重支气管哮喘抑制心脏功能：心衰、房室传导阻滞、缓慢型心律失常外周血管收缩、痉挛：皮肤苍白、发绀、间歇跛行、雷诺病反跳现象：与受体上调有关过敏反应：皮疹，药热，血小板减少2020/2/2827【禁忌症】严重左心功能不全窦性心动过缓重度房室传导阻滞支气管哮喘抑郁症心梗肝功能不全慎用禁用2020/2/2828一、β1、β2受体阻断药2020/2/2829SirJamesBlack于1964年开发出第一个临床有效的非选择性受体阻断药普萘洛尔，1988年获得诺贝尔医学生理学奖普萘洛尔（propranolol,心得安）2020/2/2830吸收口服首过消除60%~70%分布血浆蛋白结合率90%，易通过BBB代谢肝脏排泄90%以上经肾排泄，可分泌于乳汁中个体差异大，用药个体化【体内过程】【作用特点】无内在拟交感活性较强的βR阻断作用（左旋体）膜稳定作用（右旋体）【临床应用】高血压、心绞痛、心梗、心律失常、甲亢偏头痛及青光眼2020/2/2831无内在拟交感活性和膜稳定作用作用强度为普萘洛尔的6倍半衰期长增加肾血流量，肾功能不全的心律失常,心绞痛,高血压，甲亢患者首选药纳多洛尔（羟奈心安）噻吗洛尔（噻吗心安）无内在拟交感活性和膜稳定作用最强的受体阻断药，为普萘洛尔的100倍对中枢和心脏影响相对较小滴眼治疗开角型青光眼，效果优于匹鲁卡品口服用于高血压、心绞痛、心肌梗塞2020/2/2833吲哚洛尔（心得静）内在拟交感活性，激动2受体，扩张血管作用强，对心肌的抑制作用弱用于治疗高血压、心绞痛、心律失常膜稳定作用2020/2/2834二、1受体阻断药选择性阻断β1受体，大剂量阻断β2受体抑制心脏：心肌收缩力↓、心率↓，心肌耗氧量↓无内在拟交感活性用于高血压、心绞痛常见副作用：疲乏、头痛、头晕和失眠2020/2/2835美托洛尔（倍他乐克）阿替洛尔（atenolol,氨酰心安）阻断β1受体作用强无内在拟交感活性和膜稳定作用对心脏抑制作用较强，可引起窦性心动过缓及加重心衰不易被肝脏代谢，作用持续时间长治疗高血压、心绞痛、心律失常、心梗和甲亢，滴眼降低眼内压2020/2/2836第三节、受体阻断药阻断α、β受体，阻断β受体α受体阻断β受体减少心输出量阻滞α受体降低外周阻力对β2受体有内在拟交感活性2020/2/2837拉贝洛尔(柳胺苄心定)口服吸收好，首过消除，生物利用度40%，个体差异大，经肝脏代谢，肾脏排泄强效降压，用于中重度高血压、心绞痛、急性心梗心衰、哮喘病人慎用注射液不能与葡萄糖盐水混合滴注拉贝洛尔(柳胺苄心定)复习题1、酚妥拉明药理作用、临床应用2、普萘洛尔的药理作用、临床应用、不良反应及禁忌症3、肾上腺素升压作用的翻转