Meta-分析的统计过程

循证医学（第三讲）Meta-分析的统计过程2009-08-19寇长贵流行病与卫生统计学教研室吉林大学公共卫生学院循证医学系统综述systematicreviews•针对某个主题进行的二次研究，在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行•综合大量类似研究，是循证决策的良好依据•综述过程依照一定的标准化方法循证医学meta分析Meta希腊词，意为“after,morecomprehensive,secondary”我国曾翻译为后分析、荟萃分析、元分析、综合分析•是以综合研究结果为目的而对不同的研究结果进行收集、合并及统计分析的一种方法（Glass）•是对先前研究结果进行统计合并和评述的一种新方法（Sack）•是用以汇总众多研究结果的各种定量分析（Hedge）•是一类统计方法，用来比较和综合针对同一科学问题所取得的研究结果。比较和综合的结论是否有意义，取决于这些研究是否满足特定的条件（Fleiss&Gross）循证医学循证医学Meta-分析From:CriticalAppraisalSkillsProgramme(CASP),Oxford.系统综述综述循证医学Meta分析的功能–定量综合；–对同一问题提供系统的、可重复的、客观的综合方法；–通过对同一主题多个小样本研究结果的综合，提高原结果的统计效能，解决研究结果的不一致性，改善效应估计值；–回答原各研究未提出的问题。循证医学meta分析的指征(1)主要用于RCT需要做紧急决定，又无时间进行一项新的试验大规模试验不可能时药物疗效及其副作用的评价研究结果矛盾时(2)观察性研究慎用循证医学什么情况下不使用meta分析缺乏相关的和可靠的资料切记：进行分析的目的是对最佳证据的概括误导的资料比缺乏资料更糟糕缺乏合理性(没有实际意义)切记：进行分析的目的是帮助人们对医疗保健做决策循证医学Meta分析的应用干预措施的评价－－估计预防、治疗、康复的效果和风险诊断性试验－－提供更为可靠的诊断性试验精确性计算流行病学－－提供更为可靠的病因，危险因素的估计循证医学Meta分析的步骤和方法•提出问题，制定研究计划•检索资料•选择符合纳入标准的研究•纳入研究的质量评价•提取纳入文献的数据信息•资料的统计学处理•敏感性分析•形成结果报告循证医学一．提出问题、拟定研究计划明确研究目的≯干预、诊断措施评价，危险因素研究，卫生决策提出问题提出的问题应该有清晰明确的定义（PICO_S）≯受试者是什么人?Participants≯干预措施是什么?Interventions≯比较的是什么?Comparison≯临床结局是什么?Outcomes≯研究设计是什么?Study根据提出的研究问题，制定入选标准提取和分析资料的方法和标准循证医学•例如：高血压药物治疗是否能降低原发性高血压患者的心血管疾病发病和死亡危险?问题应包括以下内容：≯受试者是什么人?原发性高血压患者≯干预措施?抗高血压药物治疗≯比较是什么?安慰剂或者无治疗对照≯临床结局是什么?心血管事件和死亡≯研究设计是什么?随机对照试验循证医学二．收集资料原则：多途径、多渠道、最大限度收集相关文献–1检索电子数据库(系统综述＆原始研究)–2查阅相关实践指南–3咨询相关领域的专家–4查阅近期相关会议的文摘–5问讯医药公司开展的相关研究–6手检主要的、相关的专业期刊–7检索进行中的临床试验注册库–8查阅相关系统综述与原始研究的参考文献循证医学电子数据库循证医学循证医学循证医学三、根据入选标准选择合格的研究•根据PICO_S严格纳入•还要考虑–发表的时间–发表的语言–重复发表循证医学四、复习每个研究并进行质量评估至少应从以下三方面来评估一个研究的质量：（1）方法学质量：研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度；（2）精确度：即随机误差的程度，一般用可信限的宽度来表示；（3）外部真实性：研究结果外推的程度。循证医学Jadad量表(1)受试者分组是否真正随机；(2)随机方案是否隐藏；(3)是否详细说明入选标准；(4)组间基线是否可比；(5)研究过程中是否使用了盲法；(6)对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细记录，是否报告失访原因；(7)是否采用ITT(意向分析法)分析结果；(8)患者的依从性(compliance)如何。循证医学Jadad量表记分为1～5分，1或2分：低质量，3～5分：高质量：•随机化方法：–恰当－如计算机产生的随机数字或类似的方法(2分)；–不清楚－试验描述为随机试验，但没有告知随机分配产生的方法(1分)；–不恰当－如采用交替分配或类似方法的半随机化(0分).•盲法：–恰当－使用完全一致的安慰剂或类似的方法(2分)；–不祥－试验称为双盲法，但未交代具体的方法(1分)；–非盲法－未采用双盲法或盲的方法不恰当(0分).•失访与退出：–具体描述了撤除与退出的数量和理由(1分)；–未报告撤除或退出的数目或理由(0分).循证医学是否盲法试验名称药物随机随机化方法介绍分配方案隐藏详细说明入选标准组间基线水平可比病人医护人员结果评估人员详细报告失访，退出及不良反应病例解释失访和退出原因ITT分析结果患者的依从性内在真实性Jad-ad量表评分王圣2002Benazepril/losartan是－－是是－－－是是－－较差2王莹2001Captopril/losartan否－－是是－－－是是－－差1循证医学五、提取变量，填写过录表建数据库•每一个研究都应按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表，进一步使用专用的meta分析软件如MetaView或其它统计软件如SPSS、SAS、EXCEL等建立数据库。•需要注意的是对计量资料必须注明单位，比较的两组除了有均数还要有标准差；计数资料也要使用相同的比率来表示。•提取资料和计算机录入时最好由双人独立进行，以保证资料摘录和输入的质量。循证医学数据提取的基本框架循证医学•图中取值•多比较组•双人提取结果不一致•标准差SD与标准误SE之间的关系SE＝SD/•点值，95％可信区司Cl与标准误SE之间的关系数据提取中的问题N循证医学六、统计分析1.计算每个研究的效应量及方差2.计算每个研究效应量的权重3.计算合并效应量4.异质性检验5.合并效应量的可信区间6.合并效应量的检验循证医学1．单个研究的统计量•根据资料类型选择单个研究的统计量dj：–(1)分类变量可选择的统计量•比值比，OR(oddsratio)•相对危险度，RR(relativeRisk)•率差（绝对危险度），RD（ratedifference）–(2)数值变量可选择加权均数差(WMD)或标准化均数差(SMD)为统计量。•用于描述单个研究的实验结果，其结果解释与常规统计描述指标相同。循证医学2．单个研究的方差•根据资料类型选择单个研究的统计量di的方差Var(di)–单个研究统计量di的计算方法确定后，其方差的计算方法也随之确定。•方差可用于可信区间和假设检验的计算。循证医学3．异质性检验与异质性分析•按统计原理，只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析，反之，则不能。•因此，Meta分析过程需要对多个研究的结果进行异质性分析，尽可能地消除导致异质的原因，使之达到同质。循证医学异质性检验•异质性检验(testsforheterogeneity)又称同质性检验(testsforhomogeneity）•用假设检验的方法检验多个独立研究是否具有异质性(同质性)。•若异质性检验检验结果为P0.10时，多个研究具有同质性，可选择固定效应模型(fixedeffectmodel)；•若多个研究结果为P≤0.10时，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随机效应模型(randomeffectmodel)。循证医学I2（I?）及计算•在Revman4.2及以后的软件中，出现了新的异质性指标，即I2（I?）。其计算公式如下：•式中的Q为异质性检验的卡方值2，K为纳入Meta分析的研究个数。•在Revman中，I?是一个衡量多个研究间异质程度大小的指标。这个指标用于描述由研究间所致的变异（而非抽样误差所引起的变异）占总变异的百分比。•在Cochrane系统评价中，只要I？不大于70%，其异质性可以接受。I2=Q－(k－1)Q×100%循证医学•临床异质性(概念上的异质性)：–如对象特征、诊断、干预、对照、研究地点、评价结局等不同•方法学异质性：–研究设计与质量不同•统计学上的异质性：–不同试验中观察得到的效应，其变异性超过了机遇(随机误差)本身所致的变异性异质性的类型循证医学异质性分析与处理的方法•当异质性检验出现P≤0.10时，首先应找出产生异质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻重、对照选择等是否相同。•由上述原因引起的异质性，可使用亚组分析(subgroupanalysis)、Breslow-Day法和回归近似法。循证医学循证医学4．多个实验效应的合并•将多个独立研究的结果合并（或汇总）成某个单一的效应量（effectsize）或效应尺度（effectmagnitude），即用某个指标的合并统计量，以反映多个独立研究的综合效应。循证医学合并统计量的计算•当多个独立研究的例数不等时，它们的综合效应不等于这多个单独效应的平均数。如三个均数的总均数不等于这三个均数之和除以3。•所以，怎样合理的对多个独立研究效应进行合并，是Meta分析统计过程的主要问题之一。循证医学合并统计量的两种统计模型•固定效应模型(fixedeffectmodel)：–若多个研究具有同质性（无异质性）时，可使用，可使用固定效应模型。•随机效应模型(randomeffectmodel)：–若多个研究不具有同质性时，先对异质原因进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决异质性时，可考虑使用随机效应模型。循证医学（1）分类变量(category,dichotomous)•固定效应模型，指标RR、OR–(1)standardoddsratio法–(2)Mantel-Haenzel法–(3)Peto法•随机效应模型，指标RR、OR–如:DerSimonian&Laird(D-L)法循证医学（2）数值变量(continuous)•固定效应模型–(1)WMD，加权均数差法(WeightedMeanDifference)–(2)SMD，标准化均数差法(StandardisedMeanDifference)•随机效应模型–D-L法循证医学资料类型(Typeofdata)合并统计量(Summarystatistic)模型选择(Model)计算方法(Method)固定效应模型Peto法OR(oddsratio)固定效应模型Mantel-Haenszel法随机效应模型*D-L法二分类变量(Dichotomous)RR(relativerisk)固定效应模型Mantel-Haenszel法随机效应模型*D-L法RD(riskdifference)固定效应模型Mantel-Haenszel法随机效应模型*D-L法WMD(weightedmeandifference)固定效应模型倒方差法(inversevariance)数值变量随机效应模型*D-L法(Continuous)SMD(standardisedmeandifference)固定效应模型倒方差法(inversevariance)随机效应模型*D-L法个案资料(Individual)OR(oddsratio)固定效应模型Peto法常用Meta分析方法一览表循证医学关于随机效应模型•随机效应模型一种对异质性资料进行Meta分析的方法，但是，该法不能控制混杂、也不能校正偏倚或消除产生异质性的原因。•目前，随机效应模型多采用D-L法（DerSimonian&Laird法）。循证医学关于随机效应模型•D-L法是通过增大小样本资料的权重，减少大样本资料的权重来处理资料间的异质性，而这种处理存在着较大风险。•通常小样本资料往往质量较差，偏倚较大，而大样本资料往往质量较好，偏倚较小。因此，经随机效