第10讲 肾上腺素受体激动药

第十章肾上腺素受体激动药AdrenoceptorAgonists刘瑞丽目标要求1.掌握：NA、AD、DA、ISO对传出神经系统受体作用的区别；2.掌握AD、DA的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应。3.熟悉：NA的作用、应用、不良反应及禁忌症。4.了解：麻黄碱、ISO的作用及应用。肾上腺素受体激动药（adrenoceptoragonists）：与肾上腺素受体结合，激动受体，产生肾上腺素样的作用，又称为拟肾上腺素类药物。它们都是胺类，而作用又与兴奋交感神经的效应相似，故又称拟交感胺类（sympathomimeticamine），其基本化学结构是β-苯乙胺。一、化学肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素和多巴胺等在苯环3、4位C上都有羟基形成儿茶酚，故称儿茶酚胺类（catecholamines）。它们的外周作用强而中枢作用弱，作用时间短。二、构效关系（一）苯环如果去掉一个羟基，其外周作用将减弱，而作用时间延长，特别是去掉3位羟基。如将两个羟基都去掉，则外周作用减弱，中枢作用加强，如麻黄碱。（二）碳链烷胺侧链α碳原子上的氢如被甲基取代，可阻碍MAO的氧化，作用时间延长。易被摄取1摄入，在神经元内存在时间长，易于发挥促进递质释放的作用，如间羟胺和麻黄碱。（三）氨基氨基上氢原子如被取代，则药物对α、β受体选择性将发生变化。取代基团从甲基到叔丁基，对α受体的作用逐渐减弱，β受体作用却逐渐加强。（四）光学异构体碳链上的α碳、β碳如被其他基团取代，可形成光学异构体。α碳上形成的左旋体，外周作用较强，在α碳形成的右旋体，中枢兴奋作用较强。肾上腺素受体Adrenergicreceptorsα1:主要存在于平滑肌（血管、虹膜、消化道括约肌、尿道等）,引起平滑肌收缩。α2:主要存在于肾上腺素能神经末梢突触前膜，对NE的释放起负反馈作用。此外，血管平滑肌及中枢也有α2受体存在。型肾上腺素受体αb1:主要存在于心脏,引起兴奋性效应。b型肾上腺素受体（Betareceptors）b2:存在于多数平滑肌，引起平滑肌松弛。根据对不同肾上腺素受体的选择性，肾上腺素受体激动药可分为：（一）α受体激动药可进一步分为：1.α1、α2受体激动药，如去甲肾上腺素。2.α1受体激动药，如去氧肾上腺素。3.α2受体激动药，如羟甲唑啉。（二）α、β受体激动药如肾上腺素和麻黄碱（三）β受体激动药可进一步分为：1.β1、β2受体激动药，如异丙肾上腺素。2.β1受体激动药，如多巴酚丁胺。3.β2受体激动药，如沙丁胺醇。三、分类第二节a受体激动药一、a1、a2受体激动药去甲肾上腺素(noradrenaline，NA；norepinephrine,NE)化学性质不稳定，在碱性溶液中迅速氧化，在酸性溶液中稳定。【体内过程】1、给药方法：只宜静脉滴注法给药，为什么？①口服收缩胃粘膜，在碱性肠液易分解。②皮下和肌肉注射收缩血管，吸收缓慢，发生组织坏死。③静脉推注，引起BP急剧升高，心律紊乱。2、分布：较多分布于受去甲肾上腺素能神经支配的脏器如心脏等以及肾上腺髓质。不易透过血脑屏障。3、摄取1和摄取2酪氨酸Na+酪氨酸DOPADABNADAATPP神经末梢Na+通道Ca2+通道突触前受体a2NAATPPMAO代谢物1NA扩散摄取1摄取22COMTO-甲基化代谢物肾上腺素受体（突触后受体）NA突触后膜肾上腺素能神经突触A图5-4NA合成转运过程示意图4、代谢：经COMT、MAO转化，最后的代谢产物为3-甲氧-4-羟扁桃酸（VMA，90%），或间甲去甲肾上腺素和间甲肾上腺素，统称为儿茶酚胺的代谢产物。5、排泄：尿中以VMA（3-甲氧-4羟扁桃酸）为主（90%）。少量原形NA4%~16%，结合型间甲NA和间甲NA。【药理作用】•对a1、a2受体具有强大的激动作用；•对b1受体激动作用较弱（心脏）；•对b2受体无作用。1．血管•激动血管a1受体，使血管，特别是小动脉和小静脉收缩。•但可使冠状动脉血流量增加。血管收缩强度顺序是：皮肤、粘膜血管肾脏血管脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管冠状血管舒张，血流量增加(1)心脏兴奋，代谢加速，局部组织O2分压降低，心肌细胞内的ATP分解成ADP和5`核苷酸酶腺苷具有很强的冠状血管舒张作用。(2)血压升高，提高了冠脉灌注压力。(3)激动突触前膜a2受体。AMP腺苷2.兴奋心脏：激动心肌细胞膜上的β1-RInvitroinvivo心肌收缩力增强心肌收缩力增强心率加快心率减慢（因升外周阻力,升BP,兴奋迷走神经所致）心输出量增加心输出量不变或略降（升外周阻力所致）Athighdoses:升高自律性，致心律失常，但较Ad少大剂量：收缩压↑（同上）舒张压↑（药物收缩血管作用明显增加）——脉压差↓小剂量：收缩压↑（兴奋心脏作用结果）舒张压↑/（因此时药物收缩血管作用不明显）——脉压差↑3.升高血压4、其他：大剂量时出现血糖升高；其对中枢神经系统的作用也较弱。可使孕妇子宫平滑肌收缩频率增加。[临床应用]1.嗜铬细胞瘤切除术后或药物中毒性低血压2.上消化道出血:1～3mg稀释后口服可使食道和胃内血管收缩产生局部止血作用。全麻药、镇静催眠药、吩噻嗪类药物中毒引起3.神经源性休克早期仅限于早期及由于小动脉扩张、外周阻力降低所致的血压下降。静滴可暂时维持血压，保证重要脏器血液供应。禁止：剂量过大，时间过久休克：血压下降，微循环血流灌注不足和有效血容量下降而导致重要器官代谢紊乱。【不良反应与注意事项】1.静脉滴注时间过长，浓度过高或药液漏出血管外，可引起局部缺血坏死。防治：更换滴注部位、毛巾热敷或酚妥拉明皮下浸润注射。2.急性肾功能衰竭：如剂量过大或滴注时间过长可使肾脏血管剧烈收缩，引起少尿、无尿和肾实质损伤。解救：减量或停用、甘露醇脱水利尿3.停药后血压下降。防治：逐渐减量【禁忌症】本药禁用于高血压、动脉硬化症、器质性心脏病、无尿患者以及孕妇。1.直接作用于a1受体和b1受体。b1受体作用较弱。2.间羟胺可被肾上腺素能神经末梢摄取，进入囊泡，置换囊泡中的NA，促进NA释放。间羟胺(阿拉明)人工合成品。作用机制：作用特点1.间羟胺收缩血管作用及升高血压作用比NA弱，因不被MAO灭活，故升压作用持久。为NA的代用品，用于各种休克的早期。2.b1受体兴奋作用较弱，不引起心律失常。3.本品化学性质稳定，因收缩血管作用较弱，可肌注，不引起局部组织缺血坏死。4.对肾血管无明显收缩作用，不引起急性肾功能衰竭。5.快速耐受性，因囊泡内NA的释放量逐渐减少，效应也逐渐减弱。肾上腺素(adrenaline，AD；epinephrine)肾上腺髓质：AD85%，NA15%NA苯乙胺-N-甲基转移酶AD药用AD为家畜肾上腺髓质提取或人工合成品第三节α、β受体激动药化学性质不稳定，见光易失效，在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化变为粉红色乃至棕色失效。在酸性溶液中较稳定。【体内过程】AD口服后在碱性肠液、肠粘膜及肝内破坏，故口服无效。肌内注射因对骨骼肌血管不产生收缩作用，作用快，维持时间短。故一般采用皮下注射。【药理作用与机制】为α、β受体激动药。1.血管激动a1受体，皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩。激动b2受体，骨骼肌和肝血管扩张。(低浓度)激动b2受体冠状血管扩张腺苷作用血压升高，提高灌注压2．心脏AD激动心脏βl受体从而•加强心肌收缩力、加速心率和加快传导，•提高心肌的兴奋性，心脏搏出量和心排出量都增加，•舒张冠脉血管。可提高心肌代谢率和兴奋性，剂量大或静脉注射过快时，可出现心律失常，甚至心室颤动。心脏做功增加，可引起心肌缺血（ST段升高）3．血压小剂量和治疗量：使心肌收缩力增强，皮肤粘膜血管收缩，可使收缩压上升；舒张骨骼肌血管，可以抵消或超过对皮肤粘膜血管的收缩作用，而使舒张压不变或下降，脉压增大，有利于血液对各组织器官的灌注。大剂量：除强烈兴奋心脏外，还可使血管平滑肌强烈收缩，使外周阻力显著增高，收缩压和舒张压均升高。4．平滑肌对支气管的舒张作用强大，对炎症时的支气管可通过三条途径发挥其治疗作用：①激动支气管平滑肌的β2受体，舒张支气管平滑肌，支气管哮喘发作时更明显。②作用于支气管黏膜层和黏膜下层肥大细胞β2受体，抑制肥大细胞释放过敏物质，如组织胺和其他变态物质。③收缩支气管粘膜血管(α1受体)，从而消除哮喘时黏膜水肿和渗出，降低毛细血管的通透性。胃肠平滑肌张力降低5．代谢AD可促进肝糖原分解，血糖升高。其升高血糖作用是通过激动肝脏的β2和α受体而产生。AD尚促进脂肪分解，使血中游离脂肪酸增加，这可能是由于甘油三酯酶的激活，使甘油三酯分解为游离脂肪酸和甘油。一般认为上述作用是通过激动脂肪细胞的β受体而产生。皮肤血管收缩散热减少,体温升高6．中枢神经系统不易透过血脑屏障；大剂量时可出现中枢兴奋症状，如呕吐、激动、肌强直，甚至惊厥等。【临床应用】1.心脏停搏用于溺水、麻醉和手术过程中的意外，药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等所致的心脏骤停。但同时必须进行有效的人工呼吸和心脏按压等。对电击所致的心脏骤停也可用肾上腺素配合心脏除颤器或利多卡因等。2.过敏性疾病（一）过敏性休克本品是抢救药物（如青霉素等）或异性蛋白（免疫血清等）引起的过敏性休克首选药。休克时用肾上腺素后脉搏微弱兴奋心肌β1-R，增加心肌小动脉扩张、毛细血管兴奋α-R，收缩通透性↑，BP↓小血管BP↑支气管痉挛，支气管粘膜兴奋β2-R，解除支气管水肿，呼吸困难痉挛/兴奋α-R，减少支气管粘膜下血管的渗出收缩力，加快心率皮下或肌内注射3.支气管哮喘控制支气管哮喘的急性发作，皮下或肌内注射能于数分钟内奏效。4.与局麻药配伍肾上腺素加入局麻药注射液中，利用其收缩血管的作用可延缓局麻药的吸收，减少吸收中毒的可能性，同时又可延长局麻药的麻醉时间。5.局部止血肾上腺素激动α受体收缩局部小血管，当鼻粘膜和齿龈出血可将浸有0.1%盐酸肾上腺素的纱布或棉花球填塞出血处起到止血作用。【临床应用】1．心脏停搏2．过敏性休克(首选)3．支气管哮喘急性发作及其他速发型变态反应4．合用以减少局麻药的吸收5.局部止血【不良反应与注意事项】心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。剂量大或注射过快，可致心律失常或血压骤升。禁用于器质性心脏病、高血压、冠状动脉病变、甲状腺功能亢进患者。慎用于老年和糖尿病患者。麻黄碱（ephedrine）是从中药草麻黄中提取的生物碱，现已人工合成。麻黄：发汗散寒，宣肺平喘，利水消肿。用于风寒感冒，胸闷喘咳，风水浮肿；支气管哮喘。蜜麻黄润肺止咳。多用于表症已解，气喘咳嗽。口服易吸收，可通过血脑屏障进入脑脊液。小部分在体内经脱胺氧化而被代谢，大部分以原形自尿排出。代谢和排泄都缓慢，故作用较肾上腺素持久。【体内过程】药理作用特点(与AD比较）：1.化学性质稳定，口服有效。2.对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、慢、持久（维持3~6h)。3.易通过血脑屏障，中枢兴奋作用明显，表现为精神兴奋，不安和失眠。4.快速耐受性，与受体饱和及递质耗竭有关。1、中枢神经系统易通过血脑屏障，兴奋中枢，可能引起用药者不安、失眠等。对呼吸中枢和血管运动中枢也有弱的兴奋作用。2、心血管心收缩力加强、加快心率、心输出量增加，皮肤、黏膜、肾脏血流减少，扩张骨骼肌血管。血压升高缓慢而持久，（维持3~6h）。3、支气管平滑肌舒张支气管平滑肌，作用较肾上腺素弱，但作用持续时间更久。【药理作用】【药理作用机制】1.直接作用：激动α1、α2、β1、β2受体。2.间接作用：促进神经末梢释放NA。【临床应用】1．防治某些低血压状态蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉的辅助用药以预防低血压。2．消除鼻粘膜充血及肿胀。3．用于防治轻度支气管哮喘。晚间与催眠药合用。4．缓解荨麻疹和血管神经性水肿等过敏反应的皮肤粘膜症状。【不良反应与注意事项】当剂量过大或敏感者可引起震颤、焦虑、失眠、心悸和血压升高等为了避免失眠，不宜在晚饭后服用。多巴胺（dopamine）多巴胺是去甲肾上腺素生物合成的前体，药用的是人工合成品。【体内过程】口服易在肠和肝中破坏而失效。一般用静脉滴注给药，在体内迅速经MAO和COMT的催化而代