肝衰竭

肝衰竭肝衰竭的定义肝衰竭(liverfailure或hepaticfailure)是由多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病和腹水等为主要表现的一组临床症候群。病死率极高。命名混乱由肝炎病毒引起者，中国称重型肝炎，日本称剧症肝炎，英美等西方国家多称急性肝衰竭1970年Trey提出爆发性肝衰竭概念1986年Gimson等提出以急性肝衰竭取代爆发性肝衰竭的命名为便于国际交流，建议中国的重型肝炎应与国际接轨，采用国际肝衰竭的分型、命名和诊断标准强调肝细胞功能损害，并非一定有大量肝细胞坏死肝衰竭的病因在我国，肝衰竭的首要病因是肝炎病毒（以乙型肝炎为主），其次是药物及肝毒性物质（包括药物、酒精及化学品等）。在欧美国家，药物是引起急性、亚急性肝衰竭的常见原因；酒精性肝损害是引起慢性肝衰竭的主要原因。在儿童患者，遗传代谢性肝损害是引起肝衰竭的主要病因。肝衰竭的病因肝炎病毒：甲型、乙型、丙型、丁型、戊型。肝豆状核变性、遗传性糖代谢障碍等。其他病毒缺血缺氧：巨细胞病毒、EB病毒、肠道病毒、疱疹病毒等休克、充血性心力衰竭等。药物：对乙酰氨基酚、抗结核药物、抗代谢药、肿瘤化疗药物、部分中草药、抗风湿病药物等。有毒物质：乙醇、毒蕈、四氯化碳等。肝移植、部分肝切除、肝脏肿瘤。先天性胆道闭锁。胆汁淤积性肝病、创伤、辐射等。细菌及寄生虫等病原体感染，严重或持续感染（如败血症、血吸虫病等）。妊娠急性脂肪肝。自身免疫性肝病70%发病机制宿主因素（遗传背景、宿主免疫）病毒因素（直接作用、HBV病毒基因变异）毒素因素（内毒素激活库普弗细胞释放化学介质）代谢因素（肝脏微循环障碍）肝衰竭的分类根据肝衰竭病理组织学的特征和病情发展的速度，可将肝衰竭分为：•急性起病，无基础肝病史，2周以内出现II度以上肝性脑病，并有以下表现：①严重消化道症状②短期内黄疸进行性加深③出血倾向明显PTA≤40%或INR≥1.5，且排除其他原因④肝脏进行性缩小急性肝衰竭•起病较急，2-26周出现：①极度乏力，明显消化道症状②黄疸迅速加深，Tbi＞10×ULN或每日上升≥17.1umol/L③伴或不伴有肝性脑病④出血倾向明显PTA≤40%或INR≥1.5，且排除其他原因亚急性肝衰竭•慢性肝病基础上短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿，表现为：①极度乏力，明显消化道症状②黄疸迅速加深，Tbi＞10×ULN或每日上升≥17.1umol/L③出血倾向明显PTA≤40%或INR≥1.5，且排除其他原因④失代偿性腹水⑤伴或不伴有肝性脑病慢加急性（亚急性）肝衰竭慢性肝衰竭•肝硬化基础上，肝功能进行性减退和失代偿：①血清Tbi明显升高②白蛋白明显降低③出血倾向明显PTA≤40%或INR≥1.5，且排除其他原因④有腹水或门脉高压表现⑤肝性脑病急性和亚急性肝衰竭是由于肝脏功能急剧减退导致以明显黄疸、凝血功能障碍和肝性脑病为主要表现的综合征。慢性肝衰竭是由于肝细胞损害慢性进行性加重所致以腹水或其他门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病为主要表现的肝功能失代偿状态。组织病理学检查在肝衰竭的诊断、分类及预后判定中具有重要价值，但由于肝衰竭患者的凝血功能严重低下，实施肝穿刺具有一定的风险，在临床工作中应特别注意。以HBV感染所致的肝衰竭为例，介绍各类肝衰竭的典型病理表现：（1）急性肝衰竭:肝细胞呈一次性坏死，可呈大块或亚大块坏死，或桥接坏死，伴存活肝细胞严重变性，肝窦网状支架塌陷或部分塌陷。（2）亚急性肝衰竭:肝组织呈新旧不等的亚大块坏死或桥接坏死；较陈旧的坏死区网状纤维塌陷，或有胶原纤维沉积；残留肝细胞有程度不等的再生，并可见细、小胆管增生和胆汁淤积。（3）慢加急性（亚急性）肝衰竭:在慢性肝病病理损害的基础上，发生新的程度不等的肝细胞坏死性病变。（4）慢性肝衰竭:主要为弥漫性肝纤维化以及异常增生结节形成，可伴有分布不均的肝细胞坏死。组织病理学表现：肝衰竭的分期根据患者临床表现的严重程度，可将肝衰竭分为早期、中期和晚期。肝衰竭的分期•1．极度乏力，并有明显厌食、频繁呕吐和顽固性腹胀等严重消化道症状；2．黄疸进行性加深（血清总胆红171μmol/L或每天上升≥17μmol/L）；3．有出血倾向，30％≤凝血酶原活动度（PTA）40％，或1.5＜INR≤19；4．未出现肝性脑病或其他并发症。早期•在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者：1．出现Ⅱ度或以下肝性脑病，和（或）明显腹水、感染；2．出血倾向明显，且20％≤PTA30％。中期•在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，有严重出血倾向（注射部位淤斑等），PTA≤20%，（或INR≥2.6），并出现以下四条之一者：肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染、Ⅱ度以上肝性脑病。晚期肝衰竭的诊断格式（1）药物性肝炎急性肝衰竭（2）病毒性肝炎，急性，戊型亚急性肝衰竭（中期）（3）病毒性肝炎，慢性，乙型病毒性肝炎，急性，戊型慢加急性（亚急性）肝衰竭（早期）（4）血吸虫性肝硬化慢性肝衰竭（5）亚急性肝衰竭（早期）原因待查（入院诊断）原因未明（出院诊断）（对可疑原因写出并打问号）肝衰竭不是一个独立的临床疾病，而是一种功能性诊断。在临床实际应用中，完整的诊断应包括病因、临床类型及分期，建议按照以下格式书写，例如：肝衰竭的治疗一、内科综合治疗二、人工肝治疗三、肝脏移植目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段。原则上强调早期诊断、早期治疗，针对不同病因采取相应的病因治疗措施和综合治疗措施，并积极防治各种并发症。肝衰竭患者诊断明确后，应进行病情评估和重症监护治疗。有条件者早期进行人工肝治疗，视病情进展情况进行肝移植前准备。内科综合治疗（一）一般支持治疗（二）病因治疗（三）其他治疗（四）并发症的防治（1）卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担。（2）加强病情监测处理；建议完善PTA/INR，血氨及血液生化的监测，动脉血乳酸，内毒素，嗜肝病毒标志物，铜蓝蛋白，自身免疫性肝病相关抗体检测，以及腹部B超（肝胆脾胰、腹水），胸部X线检查，心电图等相关检查。（3）推荐肠道内营养，包括高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食，提供每公斤体质量35～40kcal总热量，肝性脑病患者需限制经肠道蛋白摄入，进食不足者，每日静脉补给足够的热量、液体和维生素。（4）积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆，并酌情补充凝血因子。（5）进行血气监测，注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意纠正低钠、低氯、低镁、低钾血症。（6）注意消毒隔离，加强口腔护理及肠道管理，预防医院感染发生。一般支持治疗病因治疗（1）病毒性肝炎目前主要针对HBV感染所致的患者。对HBV-DNA阳性的肝衰竭患者，不论其检测出的HBV-DNA滴度高低，建议立即使用核苷（酸）类药物抗病毒治疗。在我国上市的核苷（酸）类药物中，拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦酯等均可有效降低HBVDNA水平，降低肝衰竭患者的病死率。其中前三种更加强效快速，而阿德福韦酯则较为慢速，但对于高病毒载量且过去有过核苷（酸）类药耐药者，阿德福韦酯则为不可或缺的药物。今后，随着替诺福韦的上市，将可增加一种良好选择。考虑到慢性HBV相关肝衰竭常为终生用药，应坚持足够的疗程，避免病情好转后过早停药导致复发；应注意后续治疗中病毒耐药变异，并作出及时处理。对免疫抑制剂所致HBV再激活者应以预防为主，放宽核苷（酸）类药物的适应证（HBV血清学标志物阳性即可）。甲型、戊型病毒性肝炎引起的急性肝衰竭，目前尚未证明病毒特异性治疗有效。对确定或疑似疱疹病毒或水痘-带状疱疹病毒感染引发的急性肝衰竭患者，可使用阿昔洛韦（5~10mg/kg，每8小时静滴）治疗，并应考虑进行肝移植。（2）药物性肝损伤所致急性肝衰竭应停用所有可疑的药物，追溯过去6个月服用的处方药、中草药、非处方药、膳食补充剂的详细信息（包括服用、数量和最后一次服用的时间）。尽可能确定非处方药的成分。已有研究证明，N-乙酰半胱氨酸（NAC）对药物性肝损伤所致急性肝衰竭有益。其中，确诊或疑似对乙酰氨基酚（APAP）过量引起的急性肝衰竭患者，如摄入APAP在4h之内，在给予NAC之前应先口服活性肽。摄入大量APAP的患者，血清药物浓度或转氨酶升高提示即将或已经发生了肝损伤，应立即给予NAC。怀疑APAP中毒的急性肝衰竭患者也可应用NAC。必要时给予人工肝吸附治疗。对于非APAP引起的急性肝衰竭患者，应用NAC亦可改善结局。（3）确诊或疑似毒蕈中毒的急性肝衰竭患者，可考虑应用青霉素G和水飞蓟素。（4）妊娠急性脂肪肝/HELLP综合征所导致的肝衰竭建议立即终止妊娠，如果终止妊娠后病情仍继续进展，须考虑人工肝和肝移植治疗。（1）肾上腺皮质激素在肝衰竭中的使用目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎是其适应证，可考虑使用泼尼松，40～60mg/d。其他原因所致肝衰竭前期或早期，若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者，也可酌情使用。（2）促肝细胞生长治疗为减少肝细胞坏死，促进肝细胞再生，可酌情使用促肝细胞生长素和前列腺素E1（PEG1）脂质体等药物，但疗效尚需进一步确定。（3）微生态调节治疗肝衰竭患者存在肠道微生态失衡，肠道益生菌减少，肠道有害菌增加，而应用肠道微生态制剂可改善肝衰竭患者预后。根据这一原理，可应用肠道微生态调节剂、乳果糖或拉克替醇，以减少肠道细菌易位或降低内毒素血症及肝性脑病的发生。（三）其他治疗1、脑水肿2、肝性脑病3、合并细菌或真菌感染4、低钠血症及顽固性腹水5、急性肾损伤及肝肾综合征6、出血7、肝肺综合征（四）并发症的防治（1）脑水肿①有颅内压增高者，给予甘露醇0.5～1.0g/kg；②襻利尿剂，一般选用呋塞米，可与渗透性脱水剂交替使用；③人工肝支持治疗；④不推荐肾上腺皮质激素用于控制颅内高压；⑤急性肝衰竭患者使用低温疗法可防止脑水肿，降低颅内压。（2）肝性脑病①去除诱因，如严重感染、出血及电解质紊乱等；②限制蛋白饮食；③应用乳果糖或拉克替醇，口服或高位灌肠，可酸化肠道，促进氨的排出，调节微生态，减少肠源性毒素吸收；④视患者的电解质和酸碱平衡情况酌情选用精氨酸、鸟氨酸-门冬氨酸等降氨药物；⑤对慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭患者可酌情使用支链氨基酸或支链氨基酸与精氨酸混合制剂以纠正氨基酸失衡；⑥对Ⅲ度以上的肝性脑病建议气管插管；⑦抽搐患者可酌情使用半衰期短的苯妥英或苯二氮卓类镇静药物，但不推荐预防用药；⑧人工肝支持治疗。（3）合并细菌或真菌感染①推荐常规进行血液和其他体液的病原学检测；②除了慢性肝衰竭时可酌情口服喹诺酮类作为肠道感染的预防以外，一般不推荐常规预防性使用抗菌药物；③一旦出现感染，应首先根据经验选择抗菌药物，并及时根据培养及药敏试验结果调整用药。使用强效或联合抗菌药物、激素等治疗时，应同时注意防治真菌二重感染。（4）低钠血症及顽固性腹水低钠血症是失代偿肝硬化的常见并发症，而低钠血症、顽固性腹水与急性肾损伤等并发症常见相互关联及连续发展。从源头上处理低钠血症是预防后续并发症的关键措施。水钠潴留所致稀释性低钠血症是其常见原因，而现有的利尿剂均导致血钠排出，且临床上传统的补钠方法不仅疗效不佳，反而易导致脑桥髓鞘溶解症。托伐普坦（tolvaptan）作为精氨酸加压素V2受体阻滞剂，可通过选择性阻断集合管主细胞V2受体，促进自由水的排泄，已成为治疗低钠血症及顽固性腹水的新途径。（5）急性肾损伤及肝肾综合征①保持有效循环血容量，低血压初始治疗建议静脉输注生理盐水；②顽固性低血容量性低血压患者可使用系统性血管活性药物，如特利加压素或去甲肾上腺素加白蛋白静脉输注，但在有颅内高压的严重脑病患者中应谨慎使用，以免因脑血流量增加而加重脑水肿；③保持平均动脉压≥75mmHg；④限制液体入量，24h总入量不超过尿量加500～700ml；⑤人工肝支持治疗。（6）出血①推荐常规预防性使用H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂。②对门静脉高压性出血患者，为降低门静脉压力，首选生长抑