药物效应的显著性检验

第二章药物效应的显著性检验1）显著性检验（significancetrial）显示试验药的效应是否不同于对照药或安慰剂。2)优效性检验（superioritytrial）显示试验药的效应是否大于对照药或安慰剂。3）等效性检验（equivalencetrial）确认药物效应差别无重要意义，即试验药与阳性对照药在效应上相当。4）非劣性检验（noninferioritytrial）显示试验药的效应不小于阳性对照药。药效学统计统计是建立在设计合理，客观观察，资料完整，记录准确的基础上。统计的任务就是：分析样本，推论总体，透过偶然，找出规律。科学研究过程包括立项选题、实验设计、实验观察、数据处理、结果分析和推论。药效统计必须以周密的实验设计为基础，实验设计与数据处理密切相关，不熟悉数据处理很难进行科学、合理和高效率的实验设计。第一节显著性测验基本概念1.概率某事件客观上发生的可能性大小称之为概率（用P表示），概率的大小可用小数或百分数表示。概率取值范围在0与1之间。某事必然不发生的概率为0；必然发生的概率为1。概率越接近于1，发生的可能性越大。医学统计中常做无效假设，这样概率越大（P0.05），无效假设的可能性越大。相反，概率越接近于0（P≤0.05或P≤0.01），无效假设的可能性越小，有效或两事件有差异的可能性就越大。显著性测验的基本理论就是无效假设的概率。2.显著性测验如果P＜0.05或P＜0.01，两组来自同一总体的可能性很小，因而否定“无效假设”，承认两组均数或两率在统计学上有显著或非常显著的意义。如果P＞0.05，表示两组来自同一总体的可能性大于5％，这时不能轻易否定“无效假设”，两组差异无统计学意义。注意：P≤0.05或P≤0.01，结论为两组差异有显著意义或非常显著意义，而不是差异显著或差异很大。P＞0.05不能得出两组无差异或相等的结论，只能得出一个“没有结论”的结论。3.可信限实际工作中，由样本推算出的阳性率或均数仅是接近而不是等同于总体的阳性率或均数。根据统计学原理，可在样本阳性率或均数的上下扩大一定范围，使总体阳性率或均数处于此范围发生的机率为95％，这就是95％的可信限。同理，样本阳性率或均数也存在99％的可信限。在统计分析中，常采用95％和99％可信限来表示总体阳性率或均数的预期范围。样本越大，或重复次数越多，可信限的上下浮动范围就越接近，由样本推断总体的精确度也就越大。4．频数分布统计学上将各组的例数称作频数，个体变量值在频数上的分布称频数分布，不同的分布类型其统计处理方法不同。1）正态分布（对称钟形分布频数分布曲线）：95％左右的频数其变量值在x±1.96s范围内（s为标准差）；大约99％频数其变量值在x±2.58s范围内。符合正态分布的数据才能进行参数统计处理（t检验、F检验）。判断数据是否符合正态分布可用下列公式初步估计：｜A－B｜≥2√NA是比均数大的例数，B是比均数小的例数，符合上式表示可能有偏态分布。2）偏态分布：即频数分布不对称，其中包括正偏态，即算术均数大于中位数，此时，测定值小的例数明显少于测定值大例数。以时间单位表示的时相性资料，如许多疾病（如心血管疾病…）的发病年龄分布均属此类。正偏态分布数据可对各变量取对数或倒数后，按转换数据大小等距分组整理后，可出现正态或近似正态分布，此时可利用正态分布的性质和规律进行统计学处理。另外也有负偏态分布资料，例如多数微量元素（尿铅、尿汞…）的分布。正偏态分布数据可对各变量取对数或倒数后，按转换数据大小等距分组整理后，可出现正态或近似正态分布，此时可利用正态分布的性质和规律进行统计学处理。负偏态分布可对各变量值取平方数，使其转变为正态或近似正态分布。对偏态分布的数据，或无望转化为正态分布的数据，应采用非参数统计分析（秩和检验）。5．数据性质1）计量资料：观察指标是连续的变量，个体特征用测量出的数据表示，如身高、体重、血压、血象、心脏功能…，此类资料称之为计量资料或测量资料和量反应资料。计量资料可用均数和标准差表±s表示）。标准差表示一组个体数据的离散程度，数据越离散，标准差就越大，说明数据精确度越小。一般认为，原始数据的标准差不应大于均数的三分之一。5．数据性质1）计量资料：观察指标是连续的变量，个体特征用测量出的数据表示，如身高、体重、血压、血象、心脏功能…，此类资料称之为计量资料或测量资料和量反应资料。计量资料可用均数和标准差表±s表示）。标准差表示一组个体数据的离散程度，数据越离散，标准差就越大，说明数据精确度越小。一般认为，原始数据的标准差不应大于均数的三分之一。2）计数资料：研究中有些调查项目的资料无法定量，只能以文字描述其特征，如疗效中的存活或死亡、有效或无效、出现或不出现……，即每个个体只有两种情况：阴性或阳性，反应或不反应。此类资料在统计整理时，需对全部观察对象进行计数，故称之为计数资料、定性资料或质反应资料。这类资料的特点是可计算出一组个体的率，如治愈率、死亡率和有效率。3)等级资料：临床研究中还有许多资料是半定量的或有等级关系，如一个低倍镜下发现的细胞数，治疗过程中的疗效度等，均可按数值或程度分为几个组段，有时分别用“-、+、++、+++”等表示，此种计数资料称作等级资料或半定量资料，可用等级分值法或Ridit法处理。第二节质反应资料的统计分析质反应资料：药物效应用反应频数（例数）或率表示的量效关系，可用于比较2个或多个率之间的差异。单率述描：泊松分布或二项分布法（可信限区间）构成比相同例数≥3无配对关系χ2（2×2）法例数有0，1，2两率对比机率法构成比不同：χ2权重法有配对关系：关联χ2法＋优势χ2法有等级顺序关系：序值法、Ridit法多率对比两行多列：χ2（2×K）法无等级顺序关系多行多列：χ2（R×C）法两两对比：χ2（2×2）法一、两组百分率比较1.χ2（2×2）法χ2（2×2）法又称χ2四格表法，是两率比较最常用显著性测验方法。χ2（2×2）法适合于计数资料中样本足够大（两组的例数没有0、1或2）的组间对比。1）先把计数资料中的例数（不用百分率）按阳性和阴性或有效和无效排列成四格表。列表如下（表1）：阳性（有效）阴性（无效）合计甲组例数(a)例数(b)(a+b)乙组例数(c)例数(d)(c+d)合计(a+c)(b+d)N(a+b+c+d)2)χ2（2×2）法公式，计算χ2值(│ad－bc│－0.5N)2·Nχ2＝(a＋b)(c＋d)(a＋c)(b＋d)f=（行-1）×（列-1）=13)根据χ2值大小，按自由度=1，查χ2值表得χ20.05=3.84，χ20.01=6.63,判断P值的大小。当χ2＜3.84，则P＞0.05，两率差异无显著意义；当χ2≥3.84，则P≤0.05，两率差异有显著意义；当χ2≥6.63，则P≤0.01，两率差异有非常显著意义；4)根据专业知识和统计结果做出研究结论。㈡简化机率法χ2（2×2）不适合于两率中任何一组例数较小（反应数有0、1或2），用确切概率法或Fisher氏直接机率法处理，但方法太繁，用孙氏简化机率法统计，计算精确度并不降低，计算过程如下：1.列四格表有效（+）无效（-）合计甲组例数（B）0、1或2（A）乙组例数（D）例数（C）N＝A＋B＋C＋D2.计算：将A、B、C、D和N代入下式：1＋C＋2DABCP＝2×（）C×（1＋）1＋C＋2D＋2BN3.判断：直接算出无效假设机率（P）。当P＞0.05，两率差别无显著意义；P≤0.05，两率差别有显著意义；当P≤0.01，两率差别有非常显著意义。㈢关联χ2法和优势χ2法同一批标本用两种检验方法，比较其检出率；同一批动物前后交叉给予二种药物；同一批病人先后用两种疗法或两个疗程，比较其疗效率。这类有配对关系的两率对比可分两步进行。1.关联χ2法检验两率是否有关联性，即检验两率是否来自同一总体或反映同一对象。关联χ2法与χ2（2×2）法的计算公式相同，但四格表的排列不同。检验的目的是两率彼此无关的可能性（P）的大小。举例：40个病人某药用2个疗程治疗，1个疗程有效20例，无效20例；2个疗程有效32例，无效8例。1、2疗程均有效为19例（必须观察两疗程共同的有效数或无效数）。计算步骤如下：(1)列关联χ2四格表：列表如表2：1个疗程＋－2个疗程＋19（a）13（b）32（a+b）－1（c）7（d）8（c+d）20（a+c）20（b+d）40（N）(2)计算关联χ2值：(│ad－bc│－0.5N)2.Nχ2＝──────────────(a＋b)(c＋d)(a＋c)(b＋d)(│19×7－13×1│－0.5×40)2×40＝─────────────────＝3.90632×8×20×20(3)χ2＞3.84，则P＜0.05(4)结论：2个疗程关联性有明显意义，可说明2个疗程反映的是同一对象。在关联χ2法检验具有显著性意义的基础上，可继续进行优势χ2法检验。2.优势χ2法计算时只考虑四格表中的b（A-B+）、c（A+B-），两率均为+（a）或均为-（d）的例数不考虑。统计目的在于判断差别来自偶然的机率（P）的大小，当P＜0.05或0.01时，即可否定上述无效假设，得出2个疗程疗效优于1个疗程的结论。优势χ2法公式如下：(│b－c│-1)2(│13－1│－1)2χ2＝==8.643b＋c13＋1χ2＞6.63，则P＜0.01，两率差别有极显著意义。根据关联χ2测验结果，2个疗程间关联性有显著意义，说明两率来自同一总体。优势χ2检验可进一步得出结论：2个疗程疗效优于1个疗程。二、多组百分率对比1.等级序值法对于多行多列资料，如有等级关系，如疗效分级：痊愈、显效、有效、无效，或+++、++、+、-，应采用等级分值法统计分析。如用χ2（R×C）法统计，因为未考虑资料中的等级信息，往往得出错误的结论。先按A组（对比组）各级例数给予序号，由此算出各级分值（为最大序号和最小序号之和），再计算各组总分（F）和平均分值（M），最后检查各组平均分值（M）之间差异是否具有显著性差异。现举例说明等级序值法的计算过程：1)原始数据列表、记序并算出各级分值和总分Ａ组（对比组）Ｂ组Ｃ组例数累加记序各级分值例数分值例数分值ass'→sf=s'+sb1fb1b2fb2无效22221-2223153456138有效143623-3659953110590显效195537-55926552141288痊愈56056-60116202320202320合计60503748504336(n0)(n1)(F1)(n2)(F2)2)进行U检验，统计结果与Ridit法完全相同。│F－n0×n1│－0.887U＝√n0×n1×(n0＋n1＋0.774)/3│3748-60×50│-0.887A与B：U＝=2.245√60×50×(60＋50＋0.774)/3│4336-60×50│－0.887A与C：U＝─────────────=4.011√60×50×(60＋50＋0.774)/33)判断标准：U≥1.96，P＜0.05；U≥2.58，P＜0.01。A与B比：U＞1.96，P＜0.05，有显著意义。A与C比：U＞2.85，P＜0.01，有极显著意义。2.χ2（R×C）法或χ2（2×K）法适合于无等级关系的多行多列计数资料对比。临床研究中的多种情况（如血型、临床症状等）均不存在等级顺序关系，无等级关系的多行多列计数资料对比可用χ2（R×C）法。如果列数或行数只有两组或两种反应情况，可用χ2（2×K）法。下列公式可通用于χ2（R×C）法和χ2（2×K）法。a2χ2=N（∑──-1）f=(行数-1)(列数-1)RC1)χ2（2×K）表把某次临床实验分组及疗效的实验数据列入下表：Ａ组Ｂ组Ｃ组Ｄ组合计有效数80(a1)10(a3)120(a5)40(a7)250(R1)无效数20(a2)70(a4)80(a6)60(a8)230(R2)共计100(C1)80(C2)200(C3)100(C4)480(N)2)代公式计算χ2值：a2802202102χ2＝N（∑──－1）＝480×