恶性肿瘤的药物治疗

恶性肿瘤的药物治疗【学习要求】掌握：肿瘤化学治疗的基本概念、抗恶性肿瘤药物的分类以及抗恶性肿瘤药物的应用原则。熟悉：常用抗恶性肿瘤药物的作用特点、主要不良反应及临床中的应用方式。了解：肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、原发性肝癌、胃癌、大肠癌的病因、发病机制、临床表现、治疗原则及主要化疗方案。恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，是导致人类死亡的重要原因。恶性肿瘤死亡率已超过心血管疾病，与病毒性疾病、老年病并称为“现代医学的三大挑战”。我国恶性肿瘤的发病特点：①我国的恶性肿瘤死亡率居于世界较高水平；②恶性肿瘤是城市的首位死因，农村为第二位死因。③目前排在前四位的恶性肿瘤分别是胃癌、肝癌、肺癌及食管癌。肺癌已成为我国恶性肿瘤致死的首位原因。化学药物治疗是恶性肿瘤治疗的重要方法。第一节概述肿瘤是机体的细胞异常增殖形成的新生物，常表现为局部肿块。这种异常增殖一般是克隆性的。肿瘤的形成，是在各种致瘤因素作用下，细胞生长调控发生严重紊乱的结果。肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤。一、恶性肿瘤的特点及发病机制1．恶性肿瘤具有接触抑制无法控制的细胞生长；局部组织浸润和破坏；远程转移的特点。转移是恶性肿瘤最本质的表现，肿瘤细胞从原发部位侵入淋巴管、血管或体腔，被带到其他部位继续生长，并形成与原发部位肿瘤组织学类型相同的肿瘤，这个过程叫转移。2．恶性肿瘤发病机制是涉及多种因素多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。与肿瘤发病相关的因素依其来源、性质与作用方式不同，可分为内源性与外源性两大类。外源性因素与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、真菌等；内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。二、肿瘤分期1．国际通用美国癌症联合会（AJCC）的TNM分期法：3项指标（1）原发肿瘤的大小及范围（T）（2）局部淋巴结受累情况（N）在T和N右下角用0～4来说明肿瘤发展与淋巴结转移程度，“0”表示无，“4”表示最重。（3）肿瘤转移情况（M），M0（无转移）和M1（远处转移）2．临床最常用的是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分期法，分期越低，治疗越有效，预后越好。（1）Ⅰ级未分化的癌细胞占总数的25%以下。（2）Ⅱ级未分化的癌细胞占总数的25%～50%。（3）Ⅲ级未分化的癌细胞占总数的50%～75%。（4）Ⅳ级恶性程度最高，未分化细胞达75%～100%。三、恶性肿瘤的药物治疗方式及效果1．目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗、化学治疗和免疫治疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。但恶性肿瘤还经常发生经血道的远处转移，远处转移虽也可能是孤立的、局灶性的，但经常是多发的，因此还需进行全身治疗或称系统性治疗，而化学药物治疗是主要的系统治疗方法。化学治疗（简称化疗），是指对恶性肿瘤进行细胞毒性药物治疗。主要包括以下几种方式。（1）根治性化疗是指主要通过细胞毒药物治愈肿瘤的治疗，用于化疗敏感性肿瘤或血液肿瘤，如：急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性葡萄胎、绒癌，睾丸精原细胞瘤等。一般包括诱导缓解、强化治疗和巩固治疗三个阶段。（2）辅助化疗指在采取有效的局部治疗后，主要针对可能存在的微转移灶，为防止复发转移而进行的化疗。辅助化疗对骨肉瘤、乳腺癌、头颈癌、胃癌、大肠癌、软组织肉瘤等多种肿瘤已显示了效果。（3）新辅助化疗指对局限性肿瘤在手术或放疗前使用化疗。使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗造成的损伤或清除可能存在的微转移灶，改善预后。现已证实新辅助化疗对软组织肉瘤、肛管癌、膀胱癌、局部晚期乳腺癌、骨肉瘤、食管癌等患者有价值。（4）姑息性化疗是指对已失去手术和放疗时机的晚期肿瘤，或不能手术切除，或对放疗不敏感，为缓解症状和延长生存期所进行的化疗。2．化疗药物的应用使恶性肿瘤患者的生活质量得到明显提高，延缓或减少了死亡，但仍存在着对肿瘤选择性差、不良反应多而严重及易产生耐药性等缺点。在肿瘤化疗过程中，有些肿瘤细胞对某些抗肿瘤药物具有天然耐药性，即对药物一开始就不敏感。而有些肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生耐药性，这种现象称之为获得性耐药。其中表现最突出、最常见的耐药性是多药耐药性。根据药物的作用特点和肿瘤的类型设计合理的治疗方案，既可以提高疗效、降低毒性，又可以延缓耐药性的产生。【习题】（一）简答题1．肿瘤的概念是什么？2．恶性肿瘤的主要特点？3．什么是恶性肿瘤的转移？4．恶性肿瘤综合治疗的方式有哪些？5．什么是肿瘤的化学治疗？6．肿瘤的化学治疗有几种方式？7．根治性化疗、辅助化疗、新辅助化疗和姑息性化疗的概念分别是什么？8．何谓肿瘤细胞的耐药性？第二节肿瘤生长的增殖动力学及药物的分类肿瘤细胞可分为三类细胞群，分别是增殖细胞群（按指数进行分裂增殖的细胞）、静止细胞群（G0期，是指暂不增殖的后备细胞，它是肿瘤复发的根源，对药物不敏感）和无增殖能力细胞群（已分化细胞，无法进行分裂增殖）。一、基本概念1．细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成所经历的过程称为细胞的增殖周期。增殖周期的四个时相分别是：G1期（DNA合成前期），S期（DNA合成期），G2期（DNA合成后期），M期（有丝分裂期）。2．生长比率（GF）：增殖细胞群在肿瘤全部细胞群的比例。增长迅速的肿瘤GF值较大，对药物最敏感，药物疗效也好；增长慢的肿瘤GF值较小，对药物敏感性低，疗效较差。同一种肿瘤早期的GF值较大，化疗敏感，治愈几率大。二、化疗药物的分类1．根据药物化学结构和来源分类（1）抗代谢药：巯唑嘌呤、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羟基脲。（2）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、塞替派、白消安。（3）抗肿瘤抗生素：阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素、博来霉素。（4）抗肿瘤植物成分药：长春新碱、喜树碱、紫杉醇、三尖杉酯碱。（5）激素类药：糖皮质激素、雌激素、雄激素、他莫昔芬。（6）其它药物：顺铂、卡铂、左旋门冬酰胺酶、三氧化二砷、干扰素。2．根据抗肿瘤作用的生化机制分类（1）影响核酸合成的药物：巯唑嘌呤、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羟基脲。（2）影响蛋白质合成的药物：长春碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类、左旋门冬酰胺酶等。（3）破坏DNA的药物：环磷酰胺、铂类、塞替派、白消安、博来霉素、丝裂霉素等。（4）干扰转录过程的药物：多柔比星、放线菌素D、柔红霉素等。（5）影响拓扑异构酶的药物：喜树碱、依托泊苷等。（6）影响体内激素平衡的药物：糖皮质激素、雌激素、雄激素、他莫昔芬等。3．根据抗肿瘤作用的细胞周期或时相分类（1）周期非特异性药物对增殖周期各期肿瘤细胞都有作用，选择特异性不强。特点：对癌细胞的杀灭作用强而快，其量效曲线呈指数直线型，剂量增加一倍，杀灭癌细胞的能力可能增加数倍至数十倍，属于浓度依赖型。如烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类等。（2）周期特异性药物能够特异性的作用于增殖周期中某一时相的肿瘤细胞，对G0期细胞不敏感。特点：对癌细胞的作用弱而慢，需要一定的时间才能发挥其杀伤作用，属于时间依赖型。其量效曲线呈渐进线型，即在小剂量时类似于直线，达到一定剂量后出现平波。如作用于S期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等。因此，为使化疗药物能发挥最大的作用，周期非特异性药物宜静脉一次注射，而周期特异性药物则以缓慢静滴、肌内注射或口服为宜。在联合化疗方案中两类药物共同应用可以取得更好的临床疗效。【习题】（一）简答题1．肿瘤细胞包括哪几类细胞群？2．什么叫细胞增殖周期？3．生长比率的概念是什么？4．抗恶性肿瘤药物按照化学结构和来源可以分为哪几类？分别写出代表药物。5．什么是周期特异性药物，具有哪些特点？6．什么是周期非特异性药物，具有哪些特点？7．周期非特异性抗肿瘤药物有哪几类？第三节常用的抗肿瘤药物及抗肿瘤药物的应用原则抗肿瘤药物的种类有很多，作用特点各异。在开始治疗前要对肿瘤的病理类型、生物学特性以及病期的早晚有充分的了解，并对患者的治疗耐受性进行充分的评估，据此确定不同的治疗方针与目标，从而制订相应的策略与具体化疗方案。一、常用的抗肿瘤药物1．抗代谢药（1）氟尿嘧啶（5-FU）：抑制脱氧核苷酸合成酶，影响DNA的合成；也可掺入RNA中干扰蛋白质合成，对各期细胞均有作用。用于胃肠道肿瘤、乳腺癌、头颈部肿瘤及卵巢癌。不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死；骨髓抑制、脱发、共济失调等。（2）替加氟（FT-207）：为氟尿嘧啶的衍生物，在肝内活化为氟尿嘧啶而起作用。主要用于胃、直肠、结肠、肝、乳腺癌等治疗。不良反应与氟尿嘧啶相似，较轻。（3）阿糖胞苷（Ara-C）：影响DNA复制与合成。用于急性淋巴细胞性白血病和恶性淋巴瘤的治疗。不良反应为骨髓抑制、脱发、对肝功能有一定损害；久用后胃肠道反应明显。（4）甲氨蝶呤（MTX）：抑制DNA合成；并能干扰RNA和蛋白质的合成。用于儿童急性白血病、绒毛膜上皮癌、骨肉瘤、恶性淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌的治疗。不良反应可致口腔及胃肠道粘膜损害；骨髓抑制；脱发、皮炎；孕妇可致畸胎、死胎。大剂量长期用药可致肝、肾损害。2．烷化剂（1）氮芥（HN2）：能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用。作用迅速而短暂（数分钟），必须静脉注射，主要治疗头颈部等肿瘤。不良反应为恶心、呕吐、眩晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等。（2）环磷酰胺（CTX）：与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖，属于周期非特异性药物。对恶性淋巴瘤疗效显着。不良反应为恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制，对粒细胞影响最明显，有膀胱粘膜刺檄症状。（3）塞替派（TSPA）：与细胞内DNA结合，影响癌细胞的分裂。抗瘤谱较广，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素癌等的治疗。不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应。（4）硝卡芥：对肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、喉癌等均有效。不良反应为骨髓抑制及胃肠道反应。（5）洛莫司汀（CCNU）：较卡莫司汀为优，对静止细胞的杀灭作用较强，能延长S期。多用于淋巴瘤、肠癌、脑瘤、肺癌和肺癌脑转移、骨转移的治疗。不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应和肝肾功能障碍。3．抗生素类（1）博来霉素（BLM）：属周期非特异性药物，作用于G2及M期，并延缓S/G2边界期及G2期时间。主要用于鳞状上皮癌的治疗。主要不良反应是骨髓、免疫抑制及胃肠道反应；发热、脱发、皮肤色素沉着：最严重是肺纤维化，与剂量有关。（2）丝裂霉素（MMC）：属周期非特异性药物；抗瘤谱广，可用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等的治疗。不良反应为骨髓抑制；胃肠道反应；注射局部刺激性较大；偶见心脏毒性。（3）多柔比星（ADM）：属周期非特异性药物。临床抗瘤谱广，疗效高，可用于多种肿瘤的联合化疗，如非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌及肉瘤类。不良反应为骨髓抑制及口腔炎，剂量大时有心脏毒性。（4）表柔比星（EPI）：是ADM的异构体。与多柔比星相比，抗瘤谱相近，但治疗指数高。对血液系统及心肌的毒性低于ADM。（5）放线菌素D（DACT）：阻止RNA特别是mRNA的合成。属于周期非特异性药物，对G1期作用较强。对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤等的疗效较好。主要不良反应是胃肠道反应和骨髓抑制。（6）光辉霉素（MTM，普卡霉素）：可与DNA以非共价键结合，阻碍RNA合成，干扰转录过程。还能阻断甲状旁腺激素对骨钙的代谢作用，主要用于睾丸胚胎瘤，也用于乳腺癌所致高钙血症的纠正。主要不良反应是恶心、呕吐、腹泻、皮肤色素沉着、血小板减少，对肝、肾也有一定损害。4．金属化合物（1）顺铂（DDP）：进入体内与DNA形成交叉联结，从而破坏DNA的结构和功能，作用与烷化剂类似，属周期非特异性药物。抗瘤谱广，与博来霉素及长春碱联合化疗可根治睾丸肿瘤；对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌等也有效。主要不良反应有肾毒性，恶心、呕吐的发生率较高，还能致听力减退及神经症状。（2）卡铂（CBP）：第二类铂类，作用与顺铂相似，但其不良反