颅内生殖细胞瘤的诊治-叶小珍

颅内生殖细胞瘤的诊断与治疗(Germinoma)内分泌科叶小珍起源●生殖细胞肿瘤是发生于生殖腺或生殖腺外的肿瘤，由原始生殖细胞或多能胚细胞转型而形成●胚胎发育第4周在卵黄囊区可见未分化的、无性别差异的胚胎性生殖腺，此后原始的生殖腺从卵黄囊移行至后腹膜的生殖脊，受性染色体信息指令调控发育成熟为卵巢或睾丸，并分别下降至盆腔、阴囊●在此过程中，原始生殖腺也可发生异位移行，如移行至松果体、纵隔、后腹膜、骶尾部等起源-部位●生殖细胞性肿瘤可发生于任何一个原始生殖腺正常或异位移行的部位●原发于性腺：卵巢和睾丸●原发于性腺外，多位于中线附近，如松果体，骶尾椎、纵膈腔、后腹腔等起源-组织类型●原始生殖细胞未分化时可发生无性细胞瘤/精原细胞瘤/生殖细胞瘤●生殖细胞未分化可发生胚胎癌●如发生胚胎分化则可形成畸胎瘤●胚外组织分化可发生绒毛膜癌，内胚窦瘤概述▲生殖细胞瘤起源于发育过程中原始生殖细胞的残余组织，多见于性腺；生殖细胞肿瘤90％原发于睾丸▲性腺外常见发病部位包括纵隔、腹膜后、骶尾区、中枢神经系统中线部位（松果体或鞍上区）等，纵隔原发占所有生殖细胞肿瘤的2％－5％，于性腺外最为多见概述▲虽然生殖细胞瘤的组织学所见均相同，但是生长于不同部位的肿瘤名称各异。例如：位于睾丸者称精原细胞瘤（sernimoma），位于卵巢者称无性细胞瘤（dysgeminoma），而位于中枢神经系统的肿瘤才称为生殖细胞肿瘤。概述▲颅内原发生殖细胞肿瘤：是一种少见的颅内胚胎性肿瘤，多见于儿童和青年，约占原发颅内肿瘤的０.５％～3％,约占全部儿童恶性肿瘤的3％。概述▲好发部位为松果体及鞍上区，尤以松果体多见，文献报告生殖细胞瘤占松果体病变的50％。约5％～10％的病人肿瘤在这两个部位同时出现，这种情况绝大多数都属于生殖细胞瘤，其他好发部位包括基底节、脑室、丘脑、大脑半球和延髓。●文献报告松果体区48％，鞍上区37％。两者并存6％，第三脑室3％，基底节－丘脑区3％，其它脑室区3％，概述●性别与部位的关系：70％的男性病人发生于松果体区；75％的女性病人发生于鞍上区。在胚胎期，女性前经孔的闭合晚于男性，因此女性包埋的胚胎细胞会达神经垂体的深部区域，而男性的胚胎细胞只会到达神经管的表面部分，如松果体，这一理论解释了性别差异的原因。概述●组织学类型与部位的关系：生殖细胞瘤57％位于鞍上区（包括多中心病变）；非生殖细胞瘤类生殖细胞肿瘤68％位于松果体区；位于基底节－丘脑区多为生殖细胞瘤；累及大脑－侧脑室，小脑－第四脑室及全颅腔受累者多为非生殖细胞瘤类生殖细胞瘤。概述▲发病率有显著的地域差别，欧美等西方国家约占儿童颅内肿瘤的0.4％-3.4％，在亚洲国家约占全部儿童颅内肿瘤的11%。▲可累及任何年龄段，但约90％的病例发生于20岁之前，其发病高峰在12岁以内，又可分为6岁以内和10～12岁两个峰值年龄段。●据文献统计68％的患者确诊年龄在10～21岁，其中非生殖细胞瘤类生殖细胞肿瘤多在9岁以内确诊，而90％的生殖细胞瘤在10岁以后确诊；▲以男性多见，男女比例为3.25：1，位于鞍上的肿瘤女性占75％，位于松果体区的肿瘤，则以男性多见，占67％。病理▲基于组织学成分和分化程度的不同，WHO病理分类将GCTs分为6个亚型：生殖细胞瘤、畸胎瘤、内胚窦瘤(又名卵黄囊瘤)、绒毛膜上皮癌(简称绒癌)、胚胎癌、混合性生殖细胞瘤，混合性生殖细胞为其他组织学成分混合而成。除生殖细胞瘤以外的肿瘤总称为非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤(nongerminomatousgermcelltumors，NGGCTs)病理▲生殖细胞瘤占颅内原发生殖细胞肿瘤的50%～70%▲非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤占35%▲畸胎瘤、内胚窦瘤、绒毛膜上皮癌、胚胎癌占15%▲混合性生殖细胞瘤占20%病理●除成熟性畸胎瘤属于良性外，其他生殖细胞肿瘤皆属于恶性肿瘤●瘤细胞可脱落在CSF中，在脑室内和蛛网膜下腔发生种植和播散，极少数可沿血液转移到中枢神经系统之外如肺、淋巴结、骨骼等；也可通过V-P分流由CSF发生腹腔内种植，也由进入CSF的瘤细胞种植到脊髓，MR上可见脊髓多发占位。病理▲该瘤通常无包膜、无钙化、出血、坏死或囊性变，属低度恶性肿瘤，多呈浸润性生长，常有不同程度和形式的转移，易向蛛网膜下腔及脑室系统种植、播散；▲组织学上，肿瘤主要含有两种细胞成分：上皮样细胞和淋巴样细胞。临床表现▲突出临床表现是内分泌紊乱，表现为上视障碍和性早熟，同时可伴有下丘脑功能障碍，如尿崩、烦渴、嗜睡及肥胖；▲其他症状与肿瘤部位有关，松果体区肿瘤可阻塞中脑导水管，造成颅内高压，表现出头痛、脑积水及上视障碍（Parinaud’综合症：眼球上视不能、瞳孔不等大）等；▲鞍区肿瘤则首先表现出视力障碍，然后出现头痛、呕吐、多饮多尿及垂体功能低下,包括生长迟缓和性征发育晚。▲基底节区和丘脑生殖细胞瘤约占颅内的4％-10％，绝大多数病例为男性，最常见的症状为肢体活动障碍，首发症状包括偏瘫、智力障碍和运动障碍。影像学改变▲平片：主要变化是颅内压增高和松果体区钙斑，常同时出现。儿童松果体瘤的钙化率可达60%～70%，呈分散点状或斑片状，范围较大，直径多在1cm左右。影像学改变▲CT：松果体生殖细胞瘤于三脑室后部出现边缘清楚、稍不规则、不十分均一的略高密度病灶.松果体区病灶+鞍上肿块;松果体区病灶+基底节肿块鞍上肿块+基底节肿块钙化率可达70%左右.2020/2/28192020/2/28202020/2/28212020/2/28222020/2/2823影像学改变MR肿瘤呈等T1WI或稍长T1、长T2信号,周围水肿不明显肿瘤对三脑室后部的压迫，故幕上脑积水常较明显室管膜扩散时MRI增强扫描比CT显示更为清楚。Gd-DTPA增强扫描能改善肿瘤边界的显示并有助于检出经脑脊液种植的肿瘤。生殖细胞瘤有特定发生部位和高的钙化发生率，是确诊的主要依据。DDx:畸胎瘤鉴别有牙齿或骨骼，增强后强化不明显。室管膜瘤、小脑幕裂孔脑膜瘤及转移瘤鉴别。影像学检查▲MRI显示，蝶鞍与神经垂体的生殖细胞肿瘤主要分布在下垂体的后叶到漏斗部。78-100%的患者可检测到垂体柄部分或完全增粗，且在生殖细胞瘤非常小的时候可能为唯一的表现。当垂体柄增粗的时候，预测恶性肿瘤的风险增长为15-17%，而垂体柄正常时发生恶性肿瘤的风险即降低到3%左右。在所有伴有尿崩和垂体柄增粗的患儿中，即使无神经系统和眼部症状，也要充分考虑生殖细胞瘤的可能性。影像学检查▲生殖细胞发病病情较快，文献报道MRI显示垂体增粗，且在1.2年或者2.5年之内诊断为尿崩者的患儿，病情发展的速度最快，患者几乎均在2年以内肿瘤快速长大。当垂体柄增粗的范围很局限而且病变小于7.0mm时，不进行垂体活检；在发现尿崩症最初的3年之内，要每3-6个月进行头颅的MRI并监测血清和脑脊液中肿瘤标志物hCG水平的变化，随访的时间间隔取决于垂体柄病变进展的速度，以避免发展为巨大的肿瘤导致视力和神经系统症状。影像学检查▲如果垂体柄增粗已经扩展至双侧垂体柄以外，则建议进行手术活检。因此，密切随访观察MRI动态变化在鉴别诊断生殖细胞瘤方面发挥重要作用。随着细致的MRI随访，垂体柄活检因为手术的风险大而比例显著减少。2020/2/28312020/2/28322020/2/2833影像学改变综述所述：●MRI检查对于显示小的松果体区、鞍区肿瘤病灶（小于1cm），脊髓或脑室内等其他部位的小病灶是CT所无法比拟的。对生殖细胞肿瘤的颅内、脊髓转移灶更有独到之处，对肿瘤的分期、手术入路的选择及对放疗范围的确定等都有重要的价值。●但CT对有钙化的颅内生殖细胞肿瘤的观察明显优于MRI。●颅内生殖细胞肿瘤在神经影像学上很有特点，但做出诊断前一定和临床表现及肿瘤标记物的测定相结合才能使诊断更为准确。对可疑病例加强随诊观察。影像学检查▲其它影像学检查：文献报道11C-蛋氨酸-PET对诊断生殖细胞瘤也有很高的敏感性。●部分恶性颅内生殖细胞肿瘤可通过血源性向颅外播散，常见肺和骨。而颅内生殖细胞肿瘤的主要发病人群为儿童及青少年，过多的X线检查可能影响生长发育。是否在治疗前常规行胸部X线/CT，全身骨扫描，PET等需要医生根据具体病例和家属的要求决定●专家建议，疑颅内生殖细胞肿瘤者应尽可能行全脑全脊髓MRI扫描，既有益于诊断又为更好地治疗提供依据。肿瘤标记物脑脊液或血浆肿瘤标志物对诊断有一定帮助，生殖细胞瘤的标志物包括AFP，β-绒毛膜促性腺激素(HCG)、胎盘碱性磷酸酶(PLAP)和癌胚抗原（CEA)等●AFP是胎儿期最早出现的血浆结合蛋白，胚胎早期在卵黄囊内产生，之后由肝细胞及消化道产生；胚胎性癌和卵黄囊肿瘤升高●β-HCG（β-humanchorionicgonadotropin）是一种糖蛋白，妊娠期由胎盘合体滋养层细胞合成维持黄体活性，血清测定的是具有抗原特异性的β片段。生殖细胞肿瘤患者伴有血清β-HCG升高，提示具有两种细胞的克隆，一种是合体滋养层，如绒毛膜癌；一种是合体滋养层巨细胞，常见于精原细胞瘤或无性细胞瘤，胚胎性癌偶见肿瘤标记物测定2020/2/2837肿瘤类型标记物生殖细胞瘤绒癌胚胎瘤内胚窦瘤PLAP阳性HCG阳性HCG阳性，AFP阳性AFP阳性PALP:胎盘碱性磷酸酶；HCG:绒毛膜促性腺激素肿瘤标记物●颅内生殖细胞瘤如含有合体滋养层巨细胞成分，则血清和脑脊液HCG才可轻度或中度升高，血清和脑脊液PLAP检测对诊断生殖细胞瘤的可能有更高的敏感度和特异度。●混合性生殖细胞肿瘤含有内胚窦瘤成分的患者AFP呈阳性，如血清AFP1000ng/ml则可确诊。●HCG若1000mIU/mL，则考虑为绒癌或含有绒癌成份的混合性生殖细胞肿瘤。●仅有一部分生殖细胞瘤HCG呈轻-中度升高但AFP阴性。●推荐在初诊时评价脑脊液HCG，因为HCG升高可能早于MRI阳性表现。肿瘤标志物注：●如肿瘤标志物阴性，不能完全排除颅内生殖细胞肿瘤，但如阳性对颅内生殖细胞肿瘤诊断有很大参考价值。●这些肿瘤标志物阳性说明存在颅内生殖细胞肿瘤的可能性，经过治疗的生殖细胞肿瘤可以通过这些肿瘤标记物的变化（治疗有效时明显下降，部分可降至正常水平，而再度升高则提示肿瘤复发）评价治疗效果，治疗后的肿瘤可以通过肿瘤标记物检测判断是否有复发。诊断和鉴别诊断▲临床表现；▲血清标记物；▲影像学检查诊断▲瘤细胞不同，则分泌的肿瘤标志物也不尽相同，但在非生殖细胞瘤中这些标志物也可以升高，不能作为诊断的金标准。治疗前后，肿瘤标志物浓度的连续动态变化，对检测肿瘤的存在与复发有一定参考价值，治疗前后由高转低，颅内生殖细胞瘤的影像诊断和治疗进展再度升高常提示肿瘤复发，其中以绒毛膜促性腺激素逐渐被重视。诊断▲诊断性放疗：实验性放疗（Radiationtests）又称诊断性放疗（Diagnosticradiotherapy），是在根据临床表现、影像学、肿瘤标记物等高度怀疑生殖细胞瘤时，在没有病理诊断的情况下采用小剂量的放疗，根据肿瘤对射线的敏感程度间接判定肿瘤性质的方法。即放疗作为其治疗手段的同时，也以实验性放疗的形式为其诊断的方法。●文献报道放疗具备区分生殖细胞瘤和非生殖细胞瘤的能力，也可作为颅内生殖细胞瘤诊断方法之一。●生殖细胞瘤对放疗反应快，实施和观察周期短。●部分患者在放疗开始后第5日，症状即有所减轻，放疗后2周内，即可作出是否是生殖细胞瘤的诊断。诊断▲诊断性放疗：●目前，对发生在松果体区的肿瘤，高度怀疑为生殖细胞瘤的患者多采用诊断性放射治疗的方法来明确诊断因此，由于生殖细胞瘤对射线具有高度敏感性，经放疗后如肿瘤消失或明显缩小则证明该肿瘤对射线敏感，可能为生殖细胞瘤或含有生殖细胞瘤成分的颅内生殖细胞肿瘤。但这些影像学的变化，需要经验十分丰富的医生才能做出决断，盲目实施诊断性放疗可能给患者带来治疗的延误。诊断▲立体定向活检：●可做出病理诊断，是确诊生殖细胞瘤的有效方法，为下一步的治疗提供可靠的依据，属于微创检查，确诊率在80％～90％之间。●但这毕竟是一项侵袭性检查，且很多情况下活检因风险巨大而不可行，如鞍区垂体柄上小体积