胃癌免疫组化标记物介绍

胃癌免疫组化标记物介绍蚌埠医学院病理学教研室蚌埠医学院第一附属医院病理科冯振中肿瘤生物标志物能解答的问题？Whattypeofcancerisit？Isthistheoptimaldrugformycancer？What‘stheoptimaldoseformybody？Willthecancerreturn？PrognosticDiagnosticPredictivePharmacodynamicsRecurrence乳腺癌个体化治疗中的常见生物标志物检测1.NEnglJMed.2004Dec30;351(27):2817-26;2.NatMed.2011Mar;17(3):304-12;NatureMedicinePages:304–312Yearpublished:(2011)DOI:NatureMedicinePages:304–312Yearpublished:(2011)DOI:DNARNAProteinHER2ISHBRCA1/BRCAR2Mutations21-geneSignature(OncotypeDx)1ERPgRHER2Ki-67Ahypotheticalsituationispresentedinwhichcancertherapyisadaptedtocountertheemergenceofdrugresistance.2WHO(2010)消化系统肿瘤组织学分类•三、胃肿瘤•上皮性肿瘤•癌•腺癌……………………………………………………8140/3•乳头状腺癌…………………………………………8260/3•管状腺癌……………………………………………8211/3•黏液腺癌……………………………………………8480/3•低粘附性癌(包括印戒细胞癌和其他亚型)……8490/3•混合性腺癌…………………………………………8255/3•腺鳞癌…………………………………………………8560/3•伴有淋巴间质的癌(髓样癌)………………………8512/3•肝样腺癌………………………………………………8576/3•鳞状细胞癌……………………………………………8070/3•未分化癌………………………………………………8020/3•神经内分泌肿瘤•神经内分泌瘤(NET)•NETG1(类癌)……………………………………8240/3•NETG2…………………………………………8249/3•神经内分泌癌(NEC)…………………………………8246/3•大细胞NEC………………………………………8013/3•小细胞NEC………………………………………8041/3•混合性腺神经内分泌癌………………………………8244/3•EC细胞，5-羟色胺生成性神经内分泌瘤……………8241/3•胃泌素生成性神经内分泌瘤(胃泌素瘤)…………8153/3•分类目录中恶性上皮性肿瘤(癌)项下有如下变动：分为腺癌、腺鳞癌、癌伴淋巴细胞间质(髓样癌)、肝样腺癌、鳞状细胞癌和未分化癌6大亚型。腺癌不再强调分为肠型和弥漫型，仅在其它分型小节中提及Lauren分型，而把乳头状腺癌、管状腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌(包括印戒细胞癌和其它类型)和混合性腺癌列为腺癌下的5个变型。•2000年版分类中的印戒细胞癌，新版分类中改为低黏附性癌，即指呈孤立分布或小簇状分布的低分化癌，包括原来的印戒细胞癌、类似于组织细胞或淋巴细胞的癌、具有嗜酸性细胞质的癌以及具有不规则奇异性核的癌，上述几种成分可相互混合，也可几乎不出现印戒样细胞，同时又新增了绒癌、癌肉瘤、壁细胞癌、恶性横纹肌样肿瘤、黏液表皮样癌、潘氏细胞癌、内胚窦瘤、胚胎性癌以及嗜酸细胞腺癌等一些罕见的组织学类型•胃神经内分泌肿瘤•在新分类中此肿瘤被单独列出，分为5个类型，其中神经内分泌肿瘤(NET)又分为1级(NETG1即类癌)和2级(NETG2)，神经内分泌癌(NEC)又分为大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌、混合性腺癌—神经内分泌癌和产生特异激素的神经内分泌肿瘤(EC细胞生成5-HT的神经内分泌肿瘤，生成胃泌素的神经内分泌肿瘤（胃泌素瘤)内容•胃癌诊断相关标记物•靶向治疗及化疗疗效预测相关标记物•胃癌预后及精细化病理报告相关标记物一.胃癌诊断相关标记物101、少见类型胃癌鉴别诊断及其相关标记物上皮细胞EBER+1.1胃癌伴淋巴样间质gastriccarcinomaswithlymphoidstroma，GCLs•比例：8%。别名：淋巴上皮瘤样癌，髓样癌。•80%与EBV感染有关，男性患者*、近端胃或残胃多见。其余与MSI有关（远端胃癌、老年患者多见）。•肿瘤细胞示推挤性边缘，多呈不规则片状分布，合胞体状和多角形细胞伴大量淋巴细胞浸润，有时可见淋巴滤泡，偶见肉芽肿和破骨样巨细胞。•淋巴细胞以CD8+的T细胞为主，进展期可出现较多B淋巴细胞和浆细胞*。•该亚型胃癌预后比普通腺癌较好*，复发率低，淋巴结转移率低，5年存活率77%。*JSurgOncol.2013Apr;107(5):523-8.**PatholInt.2010Aug;60(8):551-8.建议鉴别诊断标记物：•EBER•CKpan，CEA，EMA，CD3,CD4,CD8,CD2018IHC:Heppar-1IHC：AFPIHC：CK19，CDX-2，GPC3，GS1.2肝样腺癌hepatoidadenocarcinoma(HAC)•比例：1.3%-15%，中国6.63%（317/4779）*。•形态学：肿瘤由两种成分（肝样分化区＋普通腺癌区）组成，之间可见移行，肝样分化区癌细大、多角形，胞质丰富嗜酸，核大而不规则，居中，核仁明显，间质富于血窦，类似HCC肝样分化区癌细胞胞质内或胞外可见胆汁或PAS/PAS-D染色阳性嗜伊红玻璃样小球目前多数观点认为，并非所有HAC中的AFP均为阳性，诊断HAC必须见到类似HCC组织学特征的肝样分化区。对于那些AFP阳性、组织学无肝样分化区的胃癌归为产生AFP的胃癌•主要与HCC鉴别。WorldJSurgOncol.2013Oct1;11:246.建议鉴别诊断免疫标记物肝细胞癌肝样腺癌Heppar-1+/-+/-α-AFP++CK19-+CK20-+/-CDX-2-+/-GPC3++GS++AFP-胃癌--+/--/++/---IHC:CK5/6IHC:P631.3腺鳞癌Adenosquamouscarcinoma•占所有胃癌的比例：0.5%。•每种成分要求比例25%；•该类型癌常与深部浸润、淋巴结转移和患者较差预后有关。•建议免疫标记物：CK5/6（或加做34βE12、P63、P40）和CK8/18，CK7等。IHC:SynIHC：CgAIHC：CD56IHC:Ki-671.5神经内分泌癌（大或小细胞）LARGE/SMALLCELLCARCINOMA•少见。•诊断时常为进展期，预后非常差，常在1年内死亡。•形态学非常类似肺大或小细胞神经内分泌癌。•建议免疫标记物：Syn，CgA，CD56，Ki-67，TTF-1，Ckpan，LCA。1.6癌肉瘤carcinosarcoma•少见，预后差。•多表现为大息肉样肿物。•比例不一的腺癌样和肉瘤样成份，肉瘤样成份如骨肉瘤、软骨肉瘤、横纹肌肉瘤和平滑肌肉瘤等。有时也可见腺鳞癌和神经内分泌肿瘤成份。•建议免疫标记物：Ckpan（上皮），CK8/18（上皮），CDX-2（上皮），Vimentin（间叶+），S100（软骨样分化），Des（肌源性分化），SMA（平滑肌分化），Myogenin和MyoD1（横纹肌分化）等。2转移癌•不常见，病变多表现为大溃疡（39%，类似原发癌）、黏膜下肿块（51%）或无症状，胃镜下多为孤立性病变，常累及近端胃和胃体。•最常见起始部位•肺（CK7+,CK20-,TTF-1+/-,NapsinA+/-）•乳腺（GCDFP-15+、MammaglobinMammaglobin+，ER+,PR+,CK7+,DAS-1+,CDX2-,MUC2-,MUC5AC-,MUC6-）•转移性黑色素瘤（CK-,S-100+,HMB45+,MelanA+）二.胃癌治疗相关免疫标记物421.靶向治疗相关：HER2，c-met,EGFR(HER1)2.化疗疗效相关：1.1HER2与胃癌•HER2蛋白是一种跨膜酪氨酸激酶受体，属于EGFR家族•尚未发现与HER2直接结合的配体，HER2通过与其他EGRF受体结合成异二聚体发挥作用•HER2表达与部分重要的临床病理特征相关–肿瘤侵犯深度、受累淋巴结、肠型胃癌和肿瘤分期•HER2是靶向治疗的预测因素，即HER2阳性的患者才适应靶向治疗•IHC检测HER2阳性率为6.8%~34.0%；FISH阳性率为7.1%~42.6%；而显色原位杂交（CISH）阳性率为12.2%~24.0%各地区HER2阳性率比较8.7%10.6%13.5%11%12%14.2%20.2%16%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%中国西班牙法国ToGAIHC3+IHC+ISH阳性国家入组例数中国734西班牙2001法国267ToGA3807LourdesGomez,etal,2012ASCO,GeneralPosterSession,#4089HER-EAGLEStudyinChina,November2013|Volume8|Issue11|e80290Bangetal;Abstract4556,ASCO2009标本类型与HER2阳性率9.812.42012.119.822.80510152025中国西班牙ToGA手术标本活检标本肿瘤部位与HER2阳性率Lauren分型与HER2阳性率%肠型胃癌的HER2阳性率较弥漫型和混合型高•ToGA试验证实人源化抗人类表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2,HER2)单克隆抗体曲妥珠单抗能够有效延长HER2阳性胃癌、胃食管连接部腺癌患者的生存期，并将曲妥珠单抗联合化疗作为胃癌、胃食管连接部腺癌的标准化治疗方案。因此，精准的筛选HER2阳性的胃癌患者至关重要。（ToGA试验是一项国际多中心随机对照Ⅲ期临床研究）•《比较曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗在HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的应用（ToGA）：一项Ⅲ期、开放式、随机对照研究》----Lancet2010;367:687-97(影响因子：38.28）•ToGA试验是第一个使晚期胃癌患者生活质量提高，且生存期超过1年的临床试验，体现了个体化治疗的优势，在胃癌靶向治疗中具有里程碑意义何时进行胃癌的HER2检测？所有的胃或胃食管结合部癌患者初次诊断都应明确肿瘤的HER2状态HER2阳性定义：HER2阳性肿瘤是IHC3+或IHC2+/FISH+(HER2:CEP17比≥2)根据肿瘤染色面积与细胞膜染色强度，IHC的评分体系为0-3+分IHC0IHC1+IHC2+IHC3+肿瘤细胞肿瘤细胞正常细胞染色体的着丝粒探针HER2基因通过IHC评估的HER2蛋白通过FISH检测的HER2基因扩增HercepTest®PI.3rded.HER2蛋白表达和基因扩增不一致5354诊断印戒细胞癌（Lauren分型：弥漫型；WHO2010：poorlycohesivetype,)Her2Status:contradictoryIHCfocal3+(ca.1%)negativeSISHRatio10.5(ca.200Cells)positive•原因有以下几点:(1)组织固定处理、抗体批次不同及观察者之间的判读差异(2)胃癌HER2表达的高度异质性（5%-30%），选择组织切片不同、观察的肿瘤区域不同(3)17号染色体多倍体(4)HER2点突变，这种病例少见0FISH/SISH*+–Eligiblefortrastuzumab+1+3IHCPatient