肝豆状核变性

1病例讨论•患者男，22岁，以“写字潦草进行性加重12月，言语不清进行性加重8月”为主诉于2015年1月14日入院。入院12月前无明显诱因发现长时间写字后出现字迹潦草，尚能辨认，未在意，8月前家人发现其言语含糊，但尚能听清，上述症状进行性加重，3月前发现写字时间较长时字迹潦草较前明显，且字体变小，现言语明显含糊不清，家人有时难以分辨，且近期偶有双下肢强力运动时出现肌束颤动，今为求诊治来我院，门诊行头颅MRI示：脑桥、中脑、双侧壳核长T2信号，遂收住我科。2病例讨论3病例讨论•入院查体：BP110/68mmHg，心、肺、腹检查无明显异常。双眼角膜边缘色素沉积环。神经系统专科检查：神志清，构音障碍，高级智能活动基本正常。双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0mm，光反射灵敏，双侧额纹、眼裂、鼻唇沟对称，声音无嘶哑，饮水无呛咳，吞咽无困难，咽反射存在，伸舌居中，舌肌震颤。四肢肌力、肌张力正常，小写征阳性，指鼻试验准，跟膝胫试验稳，Romberg征阴性。双侧感觉检查无异常。双侧反射对称，双侧病理反射阴性。颈软，Kernig征阴性，Brudzinski征阴性。4病例讨论•入院后积极完善相关检查，眼底照相示角膜K-F环，铜蓝蛋白：6.9mg/dL(15.0-30.0mg/dL），24小时尿铜含量：215.6ug/24尿（15.0-60.0）。肝胆胰脾彩超：肝实质结构增粗，门静脉稍宽（13mm），胆囊壁毛糙。肝功能：总胆红素19.0umol/L;直接胆红素6.8umol/L;间接胆红素12.2umol/L;总蛋白63.6g/L;白蛋白42.1g/L;球蛋白21.5g/L;白球比1.96;谷丙转氨酶12U/L;谷草转氨酶17U/L;谷草/谷丙1.42。行“肝豆状核变性”临床诊断，给予青霉胺片驱铜治疗1月后，言语较前清晰，写字潦草较前改善，结合患者及直系亲属肝豆状核变性基因检测结果明确诊断。5肝豆状核变性（HLD）威尔逊病（WD）6概述•肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration，HLD），又名wilson病（WD），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因ATP7B定位于染色体13q14.3，编码一种铜转运P型ATP酶。•ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，引致血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin，CP）合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素（Kayser-Flescherring，K-F）环等。•我国较多见，是至今少数几种可治疗的神经遗传病之一。7病因及发病机制•WD基因ATP7B定位于13q14.3，80kb，21外显子/20内含子，1411aa，细胞膜铜转运P型-ATP酶。•迄今为止，WD基因突变类型超过200种，其中大多数是错义突变或无义突变，其中东方人群的突变热区为8号外显子，主要是Arg778Leu和Arg778Gly；而西方人的突变热区是14号外显子，为His1069Gln。8病因及发病机制•WD蛋白是重金属转运P型-ATP酶家族中的一员，具有高度的进化保守性，主要分布在肝脏和肾脏中，主要功能是铜转运，部分或全部功能丧失，不能将多余铜离子从细胞内转运出去，使铜离子在特定器官和组织沉积致病。9病因及发病机制肝细胞高尔基复合体铜蓝蛋白脑、肾、角膜铜与白蛋白结合经P型铜转运ATP酶入血与α2球蛋白结合10病理•肝脏：–外表及切面可见大小不等结节或假小叶，颇似坏死后肝硬化，肝细胞脂肪变性，含铜颗粒。–电镜下可见肝细胞内线粒体致密、线粒体嵴消失及粗面内质网断裂等。11病理•脑：–主要累及纹状体的壳核和苍白球。并可广泛累及大脑的灰质和白质、尾状核、丘脑、小脑及脊髓等中枢神经系统的各个部分。–形态学：大脑半球有不同程度萎缩，壳核和苍白球的体积缩小，软化及空腔形成。–组织学：病变部位的神经细胞数目减少、退变、坏死，神经胶质细胞大量增生、体积增大，严重者可见继发性脱髓鞘反应。12病理•角膜：–角膜边缘后弹力层及内皮细胞质内可见棕黄色细小铜颗粒沉积，严重者角膜中央区及间质细胞中也可见到。13临床表现•按临床症状可分为肝型、脑型、其他类型及混合型。14临床表现•本病大多在10-25岁间出现症状，男稍多于女，同胞中常有同病患者。•一般病起缓渐，临床表现多种多样。•肝型：肝病首发，平均年龄为11.4岁；脑型：脑症状首发。平均年龄18.9岁；精神型：平均年龄20-25岁；晚发型在40-60岁发病。•其他：少数病例以急性溶血性贫血、皮下出血、软骨病、关节炎、肌痛、皮肤色素沉着为首发症状。15临床表现•肝脏症状：–大约80%患者发生肝脏症状，尤其是亚洲患者。–儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。–开始常出现非特异性慢性肝损害症状如疲乏、食欲不振、发热等。以后渐可出现肝区痛、肝脏肿大、质较硬而有触痛。肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。–少数患者表现为无症状的肝脾肿大、或仅有转氨酶持续升高而无任何肝症状。–此外，因肝脏损害使体内激素代谢发生改变，导致内分泌紊乱，患者可出现青春期延迟、闭经、流产、男子乳房发育等。16临床表现•神经系统症状：–常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状，以后逐渐加重并相继出现新的症状。–典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见(扑翼样震颤)，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。–精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。–少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作。17临床表现•精神症状：–WD患者大约10%-51%发生精神症状，因其精神症状并无特异性，以引起误诊，尤其是以精神症状为首发或精神症状突出的病例。约20%患者在确诊WD之前按各种精神病治疗。–精神症状主要表现情感障碍，如无故哭笑,抑郁或欣快,幼稚动作,攻击行为或妄想等。不少患者有认知功能障碍。–WD患者的精神症状有时持续很久，虽经祛铜治疗也无明显效果。晚期可有痴呆。18临床表现•眼部损害：–角膜色素环(K-F环)为存在于患者角膜边缘的宽约1-3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，绝大多数见于双眼，个别见于单眼。–K-F环并非WD所特有，慢性胆汁淤积性肝病及新生儿胆汁淤积也可出现；肝型中仅44-62%出现K-F环，约95%脑型中可检出，而7岁以下患儿通常不存在K-F环。–其他眼科表现如色素沉积在晶状体囊壁时可出现向日葵白内障，少数患者出现晶状体混浊、暗适应下降及瞳孔对光反射迟钝等。19临床表现20辅助检查•铜代谢相关的生化检查：–血清铜蓝蛋白（ceruloplasmin,CP）降低是诊断本病的重要依据之一，但血清铜蓝蛋白值与病情、病程及驱铜治疗效果无关。–24小时尿铜是本病的显著生化异常之一，故有助于诊断；亦可用作随诊D-青霉胺治疗效果以及估算体内含铜量的参考指标。–肝铜正常含量为15～55μg/g干重，未经治疗的Wilson病达250～3000μg/g干重，250μg/g干重者可除外Wilson病。21辅助检查•血尿常规：–WD患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少。–尿常规镜下可见血尿、微量蛋白尿等。22辅助检查•肝脏检查：–可有血清转氨酶、胆红素升高和(或)白蛋白降低。–肝脏B超常显示肝实质光点增粗甚至结节状改变；–肝脏病理早期表现为脂肪增生和炎症，以后为肝硬化改变。23辅助检查•脑影像学检查：–MRI比CT特异性更高。约85％脑型患者、50％肝型患者的MRI表现为豆状核(尤其壳核)、尾状核、中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号，或壳核和尾状核在T2加权像显示高低混杂信号，还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。24辅助检查25辅助检查26诊断•临床诊断四条标准：①肝病史或肝病征/锥体外系体征；②血清CP低于正常下限（＜200mg/L）、24小时尿铜≥100µg或肝铜250µg(肝干重)；③角膜K-F环；④家族史。27诊断•符合1、2、3或1、2、4为确诊的WD；•符合1、3、4为很可能的WD；•符合2、3、4为很可能症状前WD；•如符合4条中2条为可能的WD。28鉴别诊断•Mekes病及慢性肝病由于蛋白严重缺乏，血清CP可下降，胆汁性肝硬化也可出现K-F环，须注意鉴别。•本病出现帕金森病某些体征，可根据CP，角膜K-F环，共济失调性震颤相鉴别。•还需与急性或慢性肝炎、肝硬化、小舞蹈病、Huntiongton舞蹈病、神经棘红细胞增多舞蹈症、扭转痉挛、精神病、血液病、骨关节病、肌病、肝肾综合征等相鉴别。29治疗•低铜高蛋白饮食：–避免食用含铜量高的食物如甲壳鱼类、坚果类、巧克力、瘦肉、猪肝、羊肉等。禁用黾板、鳖甲、珍珠、牧蛎、僵蚕、地龙等高铜药物。30治疗•促进铜代谢：–D-青霉胺：是治疗肝豆状核变性的首选药物，属于络合剂。不仅能络合血液及组织中的过量游离铜从尿中排出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物而消除铜在游离状态下的毒性。−三乙基四胺：络合剂，疗效与D-青霉胺相似，毒副作用小。−其他：二巯丙醇、依地酸钙钠等，目前少用。31治疗•阻止铜吸收：–锌剂：硫酸锌、醋酸锌及葡萄糖酸锌。–四硫钼酸铵：在肠粘膜中形成铜与白蛋白的复合物，后者不能被肠粘膜吸收而随粪便排除，能限制肠粘膜对铜的吸收。32治疗•对症治疗：–肌强直:可服用抗胆碱能药物如安坦；震颤或强直明显者可用左旋多巴或复方多巴–兴奋激动:镇静药物；精神症状明显可用抗精神病药物–白细胞减少:可用利血生、鲨肝醇、维生素B4；如有溶血发作时，可用肾上腺皮激素或血浆替换疗法。–保肝治疗。–对有明显肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延长存活期。33预后•本病应坚持终身治疗，如早期确诊，予以驱铜治疗，可防止肝脏和神经症状的发生，如已发生也可得到改善。未经治疗的病人多在症状发生后数年内死亡。急性肝衰竭、门脉高压伴食道静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者，预后不良。34基底节病变351.中毒常见的有一氧化碳中毒、甲醛中毒、氰化物中毒等，主要抑制线粒体呼吸链，影响神经细胞代谢；作为对能量缺乏最敏感的区域，基底节是上述毒物最常「光顾」的部位。36甲醛中毒典型CT表现（增强CT）37CO中毒38海洛因中毒39氯酸钾（火柴头主要成分）中毒40可卡因脑病41冰毒中毒：基底节区多发腔隙性脑梗塞42急性酒精中毒432.肝脏疾病肝功障碍时影响血氨的解毒，尤其肝硬化合并食道静脉曲张时血氨迅速升高，通过血脑屏障进入脑组织，引起神经细胞的损害，常累及双侧基底节的神经核团。44肝硬化所致的高氨血症MRI表现；T2加权像提示豆状核、尾状核明显肿胀，DWI提示双侧基底节区弥散受限。453.高血糖血糖升高同样影响基底节神经核团的代谢，非酮症型高血糖患者可在MRI上出现双侧基底节区异常信号，常表现为T1对称高信号，少数情况下以单侧受累为主。46高血糖所致的双侧基底节病变，T1加权像上表现为双侧豆状核对称性高信号。47非酮症高血糖偏侧舞蹈症（单侧基底节）T1加权像豆状核高信号48糖尿病非酮症性偏侧舞蹈症494.低血糖低血糖多见于糖尿病患者降糖药使用不合理或胰岛素瘤等患者中，常表现为昏迷、癫痫及局灶性神经功能缺损，在MRI上表现为T2加权像双侧基底节高信号，DWI弥散受限；病变严重程度取决于低血糖持续时间及幅度。此外低血糖是新生儿时期最常见的代谢紊乱之一，严重的低血糖会导致新生儿低血糖脑损伤。50低血糖的MRI表现，T2加权像示尾状核头、豆状核及皮层高信号，而DWI提示相同区域弥散受限。51新生儿低血糖脑的MRI表现525.缺氧缺血性脑病该病多见于新生儿窘迫、呼吸心跳骤停、窒息等情况下，其影像学表现取决与患者年龄、缺氧持续时间等。53缺氧缺血性