不完全川崎病的诊断

川崎病的诊治几个问题的新认识川崎病(KawasakidiseaseKD)概念又称皮肤黏膜淋巴结综合征，以免疫系统活化和血管内皮系统广泛损害为特征。基本病理改变为全身性非特异性血管炎，主要累及中小动脉，特别是冠状动脉，部分患儿形成冠状动脉瘤、冠状动脉狭窄是儿童后天性心脏病常见原因。发病机制的新认识川崎病的发病机制1.微生物毒素类超抗原介导机制2.细菌热休克蛋白65模拟宿主自身抗原致病作用3.T细胞介导的免疫应答机制4.血管内皮功能障碍5.血管基质的代谢紊乱6.血小板活化7.KD与基因多态性（一）免疫亢进免疫调节异常单核巨噬细胞、Ｔ、Ｂ淋巴细胞、ＮＫ细胞、血小板等激活，分泌各类细胞因子（ＩＬ、ＴＮＦ、ＩＦＮ）、ＩｇＥ等；免疫系统紊乱（二）热休克蛋白（heatshockprotein，HSP）人类HSP与细菌HSP具有显著相关和同源性，尤其是HSP65具有极强的免疫活性，引起免疫反应，损伤内皮细胞及形成血管炎（三）淋巴细胞凋亡延迟研究发现Il-6能抑制淋巴细胞P52基因丧失表达，凋亡时间延迟，免疫细胞过度活化典型川崎病主要症状认识要点典型川崎病的主要症状发热皮疹口腔粘膜改变双眼球结膜充血肢端改变颈部淋巴结肿大发热发热多为高热（39-40℃）为稽留热或弛张热度热程持续5天以上抗生素治疗无效不具发热表现的KD患儿比例极低，（有0．3％无发热。）皮疹常在发病后2-3天出现多形性皮疹，面部、躯干部较肢体近端明显可呈弥漫性红斑、猩红热样改变、或麻疹样皮疹，无疱疹及结痂皮肤病灶skinlesions皮疹融合口腔粘膜改变口唇干红、皲裂、出血杨梅舌，口、咽部粘膜弥漫性充血不伴有咽扁桃体渗出性改变或口腔溃疡双眼球结膜充血1.起病第3-4天出现2.为一过性3.非渗出性或化脓性，无渗出物，无疼痛、畏光表现4.裂隙灯下为轻度急性虹膜睫状体炎或葡萄膜炎川崎病面容肢端改变急性期手足硬肿，掌、足底潮红，指趾端红斑，伴疼痛，在手掌与腕关节或足底与踝关节之间，可见明显的分界线；第2周从甲床移行处膜状蜕皮，蜕皮可扩展到整个手掌或足底，呈“手套”或“袜套”样，重者指、趾脱落。颈部淋巴结肿大多为单侧或一过性非化脓性无痛性不伴红肿或波动感直径大于1.5cm心血管表现心脏及冠脉受累多在病程1~6周，小于6个月或大于9岁的患儿更容易出现冠脉损害，冠脉损害多在病程第2~4周，也可见于疾病恢复期冠脉动脉瘤、冠状动脉狭窄、心肌梗死其他部位动脉病变：肾动脉、肠系膜动脉、髂动脉或腋动脉正常正常正常左右冠状动脉扩张左右冠状动脉扩张冠状动脉瘤动态超声图冠状动脉病变高危因素1）1岁以内男孩2）发热持续2周以上或体温正常48小时后又发热3）心脏改变：奔马律，心律失常，心脏扩大或心电图异常。4）ESR增快，达100mm/h，或持续增快达4周5）血细胞比容0.35，WBC12×109/L，血小板计数低于2×109/L6）血清白蛋白30ｇ/L，CRP80mg/L，TNF－ａ明显升高。典型川崎病的诊断发热5天或以上，具有以下5项中的4项者：双侧球结膜充血、口唇及口腔黏膜发红、肢端改变(急性期肿胀，恢复期为脱屑)、皮疹、非化脓性颈淋巴结肿大、可确诊为川崎病如具备除发热以外3项表现并证实有冠状动脉瘤或冠状动脉扩张者，亦可诊断典型KD。须强调任何KD诊断标准并非特异，一定要除外引起各项临床表现的其他疾病。应注意，各项临床表现并非同时出现，应动态观察，以助诊断。(各个器官、组织受累数目、顺序、程度的不同）日本与美国的典型KD诊断标准大致相同，有微小差异：日本标准将发热与其他5项主要临床表现整合一起日本标准认为具备6项主要临床表现中4项，超声心动图发现冠状动脉瘤或冠状动脉扩张者亦可诊断典型KD，美国标准则将发热单列为必备诊断条件；美国标准则认为如果具备除发热以外的4项主要临床表现，发热5天时亦可明确典型KD诊断。不完全川崎病与不典型川崎病区别不完全川崎病的定义概念：不完全川崎病则是指发热5天以上，其他主要临床表现仅符合3项或2项，但超声心动图证实有冠状动脉病变。不完全川崎病定义的要点不完全KD是指主要症状数目少（皮疹、结膜充血为主）、症状是典型KD发生率10～36%（国外）、19.4%(国内）（6个月以下）婴儿发生KD较高（28%）发生冠状动脉病变较高（20%）不完全KD患儿接受IVIG治疗较晚（10天）实验室检查的炎症指标与典型川崎病是相似不完全性川崎病的诊断又分两种情况(1)如果超声心动图显示冠脉瘤或冠脉中度扩张，可确诊为川崎病，给予静脉免疫球蛋白(ⅣIG)治疗；(2)如果冠脉轻度扩张或冠脉壁辉度增强、血管腔形态异常或左室壁节段性运动异常(提示局部心肌供血不足)，则拟诊为川崎病，同样给予ⅣIG治疗。不完全性川崎病诊断以冠脉病变作为必要条件，可避免诊断的扩大化，但也造成疾病漏诊。在川崎病急性期，冠脉瘤形成及冠脉扩张并不多见。50%以上的川崎病患儿，整个病程中冠脉并没有显著的超声心动图所显示的形态改变。川崎病缺乏具有确诊意义的临床特征和特异性实验室检查项目，主要临床表现也不是在病程的同一时点呈现，不完全性川崎病的早期诊断颇为困难。不完全川崎病诊断思维不完全KD早期诊断---临床特点(1)不完全性川崎病在6个月的婴儿更多见。少数小婴儿临床仅表现为发热。对于6个月、发热持续7天以上，同时有系统组织炎症的实验室指标而不能用其他发热疾病解释时，应做超声心动图检查；(2)“易激惹”，即不能安抚的烦躁、哭闹不安。这种“激惹”现象较其他炎症性疾病更突出；(3)主要临床表现的一些特点：颈淋巴结肿大仅限于胸锁乳突肌前沿。球结膜充血时，出现虹膜周围环状无血管区。口腔黏膜可高度充血但罕见溃疡；不完全KD早期诊断---临床特点(4)接种卡介苗部位再现红斑硬结；(5)急性期阴囊和(或)腹股沟皮肤潮红，亚急性期阴囊和(或)腹股沟出现脱皮；(6)尿道口黏膜充血；(7)可有轻度虹膜睫状体或前葡萄膜炎(裂隙灯下可见前房漂浮细小絮状物)；(8)病程中出现不能用其他疾病解释的心脏杂音、心包积液或充血性心力衰竭；(9)出现其他部位(非冠状动脉)中型动脉瘤。阴囊皮肤潮红卡介苗接种部位红肿肛周脱皮川崎病的其它临床表现消化系统：腹痛、呕吐、黄疸、胆囊积液或结石、麻痹性肠梗阻，转氨酶增高；泌尿系统：无菌性脓尿，蛋白尿，肾功能损害呼吸系统：咳嗽、间质性肺炎神经系统：无菌性脑膜炎、面瘫、惊厥、激惹关节痛及关节炎不完全KD早期诊断---实验室特点(1)C反应蛋白(CRP)显著增高30mg/L；(2)血沉(ESR)显著增快40mm/h；(3)发病7天后血小板计数显著增多（如超过450×109/L，此为川崎病的典型实验室特征(4)急性期白细胞计数增多≥15×109/L，以成熟及未成熟的粒细胞为主；(5)不明原因的贫血；不完全KD早期诊断---实验室特点(6)低白蛋白血症，≤3Og/L；(7)血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高；(8)无菌性脓尿，尿WBC计数≥10/高倍视野。如发病7天后，血小板计数和ESR、CRP均正常的患儿，川崎病的可能性不大。免疫学及细胞因子检测免疫6项：IgG、IgM等免疫球蛋白均可升高、总补体或C3正常或升高血肌钙蛋白敏感性及特异性较CK-MB高结合珠蛋白2-1（HP2-1）升高者，临床表现不典型，80%有冠脉损害不完全KD早期诊断首先观察CRP和ESR变化，如果CRP30mg/L、ESR40mm/h，再加上3项以上的其他实验室指标符合川崎病特点，即可拟诊不完全性川崎病，需做超声心动图检查，并给予IVIG治疗。如果其他实验室指标3项符合，首先行超声心动图检查。不完全KD早期诊断如果实验室检查CRP30mg/L、ESR40mm/h，应临床密切观察，每天检测CRP变化。如果退热后指趾端出现典型脱皮，临床即拟诊为不完全性川崎病，应行超声心动图检查判断有无冠脉扩张。如果热退后无典型指趾端脱皮，则可排除川崎病。川崎病治疗中几个问题的认识46丙种球蛋白皮质激素阿斯匹林其他抗炎药物、血浆置换抗凝药物KD的治疗——阿司匹林为本病首选药物，为前列腺素合成抑制剂，具有抗感染、抗血小板作用。日本推荐中等剂量即30～50mg／(kg·d)，热退后改为5～10mg/(kg·d)，直至症状消失，血小板恢复正常，疗程2个月。有冠状动脉病变者，需服至冠状动脉内径恢复在3mm以下。KD的治疗——IVIG主张早期(发病7～10天)静脉注射，可明显减少冠状动脉病变的发生，其机制主要为阻断了引起血管损伤的免疫反应，降低血小板凝集功能。国际上推荐使用IVIG单次剂量2g/kg，10～12h输入。国内有报告单次剂量1g/kg，也可达到同样效果。静脉注射丙种球蛋白(IVIG)剂量应用时间RiganteD,ValentiniP,RizzoD,etal.RheumatolInt.2010.30(6):841-6.单中心回顾性分析1990-2009年KD资料32例KD纳入研究，平均年龄23.8月分两组口服ASP+IVIG(400mg/kg×5天组，2g/kg×1天组)心超取入院时，入院后3天，入院后1周，出院后6-8周，出院6月共5例出现CAL，不同IVIG剂量组间无差别，年龄12月组CAL发生率高CRP显著升高组CAL发生率高单中心小样本研究表明小婴儿，高CRP是CAL危险因素，未发现不同剂量IVIG对CAL发生率有差异MutaH,IshiiM,YashiroM,etal.2012.129(2):e291-7评估KD发病10天后IVIG应用的疗效从日本第20届全国KD调查资料中，选取发病11-20天初次治疗KD，同时选取4-8天初次治疗年龄性别匹配的KD作为对照，比较接受再次治疗的比率和CAL的发生率结果共有75对纳入研究11-20天组再次治疗比例轻度降低12%vs.16%；11-20天组CAL发生率显著升高27%vs.1%两组对降低WBC，NE，CRP作用相同在接受治疗前未出现CAL的病人11-20天组CAL发生率相同8%vs.8%结论：KD发病10天IVIG治疗可缓解炎症，但不能预防CAL抗凝药物低分子量肝素(LMWH)KD治疗——低分子肝素血小板计数大于60万FIB(二聚体）大于4g/l彩超有冠脉血栓形成KD的治疗——心肌细胞营养药物1，6二磷酸果糖(FDP)静滴或格列吡嗪口服。FDP是三羧酸循环的中间代谢产物之一，药理研究认为对缺氧导致细胞能量缺乏起改善作用，属于促细胞代谢药物。此外大剂量维生素C静滴和维生素E50mg，1次/d口服均有应用。KD预后及随访KD为自限性疾病，病程6～8周，有心血管症状时可持续数月至数年。发病1个月后还有心脏损害称为后遗症。冠状动脉损害是引起猝死的主要原因，成年后冠状动脉粥样硬化的危险因素。KD的随访：发病2个月内，每2周随访1次，包括超声心动图及血小板检查等；病程2～6个月，每1～2个月1次；病程6个月～1年，每3个月1次。1年后根据情况进行随访。有冠状动脉病变者长期随访。