脓毒血症

脓毒血症诊断和治疗对脓毒症的认识“sepsis（脓毒症）”来源于古希腊词,意为“腐烂的肉”十七世纪八十年代,Leeuwenhock第一次用“animalcules(微小动物)”描述细菌但直到200年后,包括Koch,Pasteur,Semmelweis和Lister在内的现代微生物和医学奠基人才意识到细菌与感染之间的关系1914年,Schottmueller报道病原菌进入血流是机体产生症状和体征的原因,从而改变了对“sepsis”的现代理解主要内容定义流行病学病理生理机制诊断特征特点治疗定义菌血症：血中有细菌，血培养证实。是细菌由局部病灶入血，全身无中毒症状，但血液中可查到细菌。败血症：血中有微生物或其毒素。是指致病菌侵入血循环，并在血中生长繁殖，产生毒素而发生的急性全身性感染。全身炎症反应综合征(SIRS,1991年)病人符合以下至少两项:发热或者体温过低：体温38C或36C心动过速：心率90次/min呼吸急促或过度通气：R20次/m或PaCO232mmHg白细胞过多或过少：WBC12.0109/L或4.0109/L或幼稚细胞10%ACCP/SCCM共识会议定义2001共识会议定义为机体对感染的全身性反应争论：是一种调节不良的反应，简单定义为对感染的反应没有包含这层负性的内涵脓毒症综合征(1989年由Bone等提出)低体温(96°F),或体温过高(101°F)心动过速(90次/分)呼吸过速(20次/分)临床上有明确的感染灶,至少一个终末器官的灌注不足或功能障碍将脓毒症与器官功能障碍联系起来,但既然脓毒症是一综合征,“脓毒症综合征”就多少显得有些冗余真菌病毒寄生虫血源性感染菌血症败血症其他SIRS其他创伤烧伤胰腺炎全身炎症反应综合征与感染、非感染的关系定义脓毒症：与感染相关的SIRS1991年ATS和SCCM共识会议提出然而,许多ICU的医生仍然觉得没有明确的脓毒症的定义ACCP/SCCM/ATS/ESICM/SIS举办了一次关于脓毒症定义的会议(2001年)认为SIRS的诊断标准过于敏感而且缺乏特异性,指出更多的脓毒症症状和体征可能会更好地反映对感染的临床反应脓毒症的诊断标准感染:已证明或疑似的感染,同时含有下列某些征象一般特点发热或者体温过低心动过速呼吸急促精神状态改变无法解释的高糖血症VincentJL,etal.AmJRespirCritCareMed,2006,173:256-63脓毒症的诊断标准炎症参数白细胞过多或者过少C反应蛋白(CRP)增高(比正常高2个标准差)降钙素原(PCT)增高(比正常高2个标准差)组织灌注参数无法解释的高乳酸血症毛细血管再充盈减慢或皮肤出现花斑脓毒症的诊断标准器官功能障碍参数无法解释的低氧血症急性少尿凝血异常肠梗阻高胆红素血症血小板减少定义2001年SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS共识感染:由病原性的或潜在病原性的微生物入侵正常情况时无菌的组织,体液或者体腔引起的病理性过程脓毒症:已证明或疑似的感染,以及炎症反应的一些症状和体征严重脓毒症（相似于脓毒症综合征）：并发一个或以上器官功能衰竭的脓毒症LevyMM,etal.CritCareMed,2003,31:1250-56定义脓毒症脓毒症是感染病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合征。严重脓毒症感染伴有器官血流灌注不足或功能障碍(器官灌注不足：血乳酸水平增加、少尿、外周循环障碍、意识状态急性改变)。脓毒症诱发的低血压收缩压90mmHg或平均动脉压70mmHg，或在没有其他低血压诱因时收缩压下降40mmHg或低于正常年龄组收缩压2SD。脓毒症休克尽管适当的液体复苏仍然存在脓毒症诱发的低血压。严重脓毒症心血管：S≤90mmHg，或平均动脉压≤70mmHg，对静脉补液无反应肾：0.5ml/kg/1h，尽管已有足够的液体复苏呼吸：PaO2/FiO2≤250，如果肺为唯一的功能障碍的器官，≤200血液：血小板计数8万/l，或比最高值降低50％不能解释的代谢性酸中毒：pH≤7.30或BE≥5.0mEq/L，血浆乳酸1.5倍正常值高限足够液体复苏：PAWP≥12mmHg，或CVP≥8mmHg脓毒症休克严重脓毒症加上急性循环衰竭,其特点是尽管血容量已经补足,仍然有除了脓毒症外别的原因无法解释的持续性动脉低血压尽管有足够的液体复苏，低血压至少1小时（S90mmHg，或比患者平时的血压降低40mmHg）；或需要用血管收缩剂维持收缩压≥90mmHg或平均动脉压≥70mmHg定义顽固性脓毒症休克：脓毒症休克1h，对液体和血管收缩剂无反应多器官功能障碍综合征：一个以上器官功能障碍，需要干预去维持内环境的稳定器官功能障碍一些普遍使用的标准低血压状态,对升压药无反应射血分数(EF)下降,持续的毛细血管渗出心血管运动及感觉神经联合缺陷轻度感觉神经异常周围神经昏迷精神错乱中枢神经DIC凝血酶原时间≥125%正常值,血小板50-80×109/L血液系统需输血的应激性溃疡,非结石性胆囊炎不能耐受肠道进食5天胃肠道需透析少尿(500ml/d)或血Cr升高(2-3mg/dl)肾黄疸,胆红素8-10mg/dl胆红素2-3mg/dl或其他肝功试验2倍正常值,PT升高达2倍正常值肝ARDS要求PEEP≥10cmH2O及FiO2≥0.5低氧/高碳酸血症需辅助通气3-5天肺重度轻度流行病学美国:750,000例严重脓毒症/年,病死率约29%欧洲（SOAP）:ICU病人脓毒症患病率35%，病死率27%法国:1979年83/10万，2000年240/10万1958－1997年文献：脓毒症休克的死亡率下降,但由于发病人数增多,所以死于脓毒症的病人总数是增加的流行病学原发感染部位的变化1990年以前:腹部目前:肺部其中:肺炎40%腹腔内感染20%导管和原发性菌血症15%泌尿系感染10%FriedmanG,etal.CritCareMed,1998,26:2078-86流行病学病原微生物学（严重脓毒症和休克）革兰阴性菌，以往多革兰阳性菌真菌寄生虫感染约1/3的脓毒症病人找不到明确的致病菌革兰阳性菌和真菌所致的比重越来越大AngusDC,etal.CritCareMed,2001,29:1303-10Brun-BuissonC,etal.IntensiveCareMed,2004,30:580-8严重脓毒症病原学01020304050G+菌G-菌真菌复合菌普通菌血流非血流合计n=866，8所大学医学中心％血流感染的易患因素G－菌糖尿病淋巴增殖性疾病肝硬化烧伤创伤性检查中性粒细胞减少症停留尿管憩室炎，内脏穿孔G+菌静脉导管植入机械装置烧伤中性粒细胞减少症静脉吸毒化脓性链球菌感染真菌中性粒细胞减少症使用广谱抗生素病理生理机制涉及复杂的细胞激活过程，其结果：细胞因子等炎症介质的释放中性粒细胞,单核细胞和微血管内皮细胞的激活神经内分泌反馈的参与补体,凝血和纤溶系统的激活启动首先是微生物成分被可溶性的或者结合于细胞的结构识别分子或受体识别LPSLBP单个核细胞巨噬细胞中性粒细胞CD14TLR4MD2LPS信号启动介质产生和释放放大信号和传递到其他细胞和组织内毒素脓毒症机制分子复合物病理生理机制细胞因子:TNFα和IL-1白细胞黏附、局部炎症、中性粒细胞激活、发热、红细胞生成抑制、减少脂肪酸合成、抑制白蛋白合成浓度与患者预后有关TNFα和IL-1注入动物体内可复制出严重脓毒症和器官衰竭的全部血流动力学和生化特征严重感染模型中阻断TNF和IL-1可避免并发症发生HMGB1,MIF，凝血和免疫反应病理生理机制内毒素常可在脓毒症病人的血中检测到在没有明确的革兰阴性菌感染证据时，可能是消化道细菌移位的结果内毒素水平与高并发症相关发热病人菌血症的早期标志内毒素水平测量:难于精确测定Limulus试验(特异性较差，真菌可阳性)化学发光分析法：可靠而迅速,需进一步确证病理生理机制其它的细菌毒素如G+菌释放的粘肽和脂磷壁酸,也可诱导与脓毒症相关介质产生血流动力学变化与微生物的种类(G+或G-）相关性研究，结果前后不一致，目前认为血流动力学反应与微生物的种类无关并不意味致病微生物的种类特异性无关紧要尽管机体对所有微生物产生相似的内在免疫反应,也仍存在可调节性的病原特异的反应免疫在感染进程中起重要作用局部炎症全身炎症(SEPSIS)适度反应免疫反应紊乱MODS、MSOF痊愈感染严重脓毒症、DIC、脓毒性休克凝血紊乱失控的全身炎症(SEPSIS)反应可以造成免疫功能紊乱(细胞免疫功能下调)免疫紊乱导致机体对感染的易感性增加和毒性炎性介质释放增加脓毒症的特征脓毒症诊断与定义中遇到的一个关键的问题是疾病过程的异质性，不同基础疾病感染及反应是不同的影响脓毒症的发展以及结局的因素可以用PIRO分类P(predisposingfactor)易患因素I(infection)感染R(response)机体反应O(organdysfunction)器官功能障碍PIRO概念P年龄,酗酒,激素或免疫抑制剂免疫学监测,遗传因素I部位特异性(如肺炎,腹膜炎)X-线,CT扫描,细菌学R全身不适,体温,心率,呼吸频率WBC,CRP,PCT,APTTO血压,尿量,Glasgow昏迷指数氧合指数,肌酐,胆红素,血小板临床其他检查•年龄参与调节机体对脓毒症的反应•病史也是一个因素,如肝硬化或接受免疫抑制治疗•遗传因素在决定发病以及发病的严重程度起重要的作用,并且调节个体对治疗的反应•大多数和严重感染相关的遗传特征与先天免疫反应缺陷相关，如补体缺乏、中性粒细胞缺陷、CD14和TLRs的改变等P感染的特点由微生物种类、感染源决定结局由感染部位和感染细菌的量和毒力决定PROWESS（APC治疗严重脓毒症全球试验）显示脓毒症：泌尿系感染28天内的病死率是21%,肺部感染34%(p0.01)I•感染的微生物种类和感染部位与死亡风险相关性•Cohen等最近建立了一个评分系统,对菌血症,脑膜炎,肺炎,皮肤软组织感染,腹膜炎和泌尿道感染进行评分,感染部位和致病微生物,与感染相关的死亡率(从1,≤5%到4,30%)•最近一项研究显示入ICU24小时内发生脓毒症休克的病人虽然病情更为严重,但结局比那些在ICU住院24小时后发生低血压的病人更好不同个体对感染的反应是不同的,同一病人在不同时间的反应也不同机体反应的程度可以根据各种临床和实验室表现的出现与否，以及白细胞,C反应蛋白,和PCT等指标上升的程度来评价然而,这些指标都不是脓毒症特异的,在其它情况下也会发生变化。而且这些指标的变化也存在时间滞后性。基因组学和蛋白质组学技术的进展将能更为确切地反应个体的免疫反应状态R•脓毒症的结局与器官功能障碍的程度相关，后者可以通过各种评分系统来评价•最常用的是序贯器官衰竭评分这个评分系统与APACHEⅡ和简化的急性生理评分(SAPS)不同，只评价死亡的风险,而不将MODS的各种程度个体化O脓毒症的特点血流动力学改变–高动力休克－暖休克，液体复苏效果较好–血管反应性下降和心肌抑制–发现死于脓毒症休克的病人外周血管紧张性持续性缺陷，与心脏指数无关–放射性核素的方法发现射血分数的一过性急性下降,从而解释了心室舒张如何在心肌受抑时维持每搏输出量和心输出量–由于肺动脉高压,右心室后负荷增加,使得心肌受抑在右心室更容易表现出来脓毒症的特点代谢改变许多研究对血管分流与代谢改变进行了研究,试图解决脓毒症休克时细胞代谢的改变脓毒症休克时氧耗的缺陷Fink引入“细胞病理性低氧”这一概念,解释了体液复苏后细胞代谢仍然异常的情况血流动力学改变和代谢改变的作用共同存在34基本病史：患者，男，77岁。2011年3月3日：因“进行性排尿困难16年，加重2月”入