糖尿病肾病的血糖控制

•糖尿病肾病的流行病学•糖尿病肾病的概念更新•糖尿病肾病最新ADA指南•糖尿病肾病的降糖治疗•胰岛素类似物在DN的应用内容•糖尿病肾病的流行病学•糖尿病肾病的概念更新•糖尿病肾病最新ADA指南•糖尿病肾病的降糖治疗•胰岛素类似物在DN的应用内容糖尿病肾病流行病学1型糖尿病患者糖尿病肾病患病率33%～40%2型患者糖尿病肾病患病率在20%左右；中华医学会糖尿病学会慢性并发症研究组全国30个省市自治区，24000余例住院糖尿病患者早期肾病18.0%肾脏病变总计33.6%引起终末期肾衰原发疾病的发病率040801201601989199019911992199319941995199619971998肾小球肾炎高血压糖尿病年UnitedStatesRenalDataSystem(USRDS)2000AnnualDataReport.发生率/百万人透析患者的病因糖尿病50.1%高血压27%肾小球肾炎13%其他10%UnitedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.患者数预计95%CI19841988199219962000200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355520,240患者数(千)糖尿病是终末期肾病的主要原因需要透析治疗的原发疾病比例-中国糖尿病肾病:34.39%高血压肾病:24.51%慢性肾炎:24.5%多囊肾:4.34%中国慢性病预防与控制:2004,12:70ESRD患者存活率比较单纯ESRD与ESRD合并糖尿病患者无心血管疾病的Kaplan–Meier存活率比较NodiabetesDiabetesPHROLOGY2008;13,124–127•糖尿病肾病的流行病学•糖尿病肾病的概念更新•糖尿病肾病最新ADA指南•糖尿病肾病的降糖治疗•胰岛素类似物在DN的应用内容糖尿病肾病分期Ⅰ期：肾小球高灌注、高滤过和肾脏肥大期GFR增高，肾活检无明显组织病理损害。Ⅱ期：正常白蛋白尿期尿蛋白排泄率（UAE）＜20ug/min或＜30mg/24h，GFR增高或正常，肾小球基底膜（GBM）开始增厚和系膜基质增加。Ⅲ期：早期DN，微量白蛋白尿期UAE≥20ug/min或≥30mg/24h，GFR大致正常，GBM增厚和系膜基质增加明显，部分小球结节性硬化。Ⅳ期：临床DN，大量白蛋白尿期UAE≥200ug/min或≥0.5g/24h，GFR明显下降，结节性肾小球硬化，毛细血管腔闭塞，肾小球动脉硬化、玻璃样变，肾小球部分荒废。V期：ESRD期（尿毒症期）GFR呈进行性下降，晚期＜10ml/min，大量蛋白尿，肾小球广泛硬化、荒废。尿白蛋白排泄异常的定义分组单一时间点样本（mg/g肌酐）24h尿样本（mg/24h）一定时间段内的尿液样本（ug/min）正常＜30＜30＜20微量白蛋白尿30-30030-30020-200大量白蛋白尿＞300＞300＞200•由于尿白蛋白排泄具有较大的变异性，因此，至少需要有两次样本结果异常（首选晨尿，两次检查之间间隔3-6月）才能认为患者已经跨过上述某个阈值。•留样前24小时内曾进行体力活动，感染，发热，充血性心力衰竭，显著高血糖，怀孕，显著高血压，尿路感染和血尿均可增导致尿白蛋白超过基线值。糖尿病肾脏疾病(DKD)DKD定义包含尿白蛋白排泄率增加：（1）微量白蛋白尿：肾功能稳定（2）大量白蛋白尿：与肾小球滤过率（GFR）进行性下降，血压升高和肾衰风险升高相关。尿白蛋白排泄量正常微量白蛋白尿大量白蛋白尿终末期肾病死亡箭头代表各阶段之间的转换，向回的箭头表示患者可以停留在此阶段一段较长的时间。指向‘死亡’的箭头的宽度代表在此糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性。糖尿病肾病的发展过程如果我们改变不了结果，让我们努力改变进程。•糖尿病肾病的流行病学•糖尿病肾病的概念更新•糖尿病肾病最新ADA指南•糖尿病肾病的降糖治疗•胰岛素类似物在DN的应用内容美国糖尿病协会（ADA）2010年糖尿病标准化诊断治疗指南良好的血糖控制能够减少肾脏病的危险，延缓肾脏病的进展（A）良好的血压控制能够减少肾脏病的危险，延缓肾脏病的进展（A）糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗除妊娠期外，ACEI或ARBs用于治疗微量和大量白蛋白尿。（A）建议糖尿病及早期CKD患者的蛋白质摄入在0.8～1.0g/kg/d，接近0.8g/kg/d的蛋白质摄入有助于改善晚期CKD患者的肾功能指标（如白蛋白排泄率、GFR）。(B)限制蛋白摄入特别推荐用于经优化降压和降糖治疗和使用ACEI、ARB后肾功能持续恶化的患者。糖尿病肾脏疾病的治疗血糖控制血压控制饮食治疗纠正脂代谢紊乱透析治疗肾脏移植•糖尿病肾病的流行病学•糖尿病肾病的概念更新•糖尿病肾病最新ADA指南•糖尿病肾病的降糖治疗•胰岛素类似物在DN的应用内容随访(月)2520151050标准治疗组强化治疗组061218243036424854606614%95%CI:3to23%p=0.015ADVANCE研究：主要微血管事件严格血糖控制使糖尿病肾病明显获益1.良好的控制血糖能有效地预防糖尿病肾病的发生和发展；2.糖尿病肾病需要强化控制血糖；3.早期良好血糖控制对防治微血管病变有后续作用；4.血糖控制可改善ESRD预后，降低死亡率。在肾功能正常时，所有的口服降糖药尚可应用；轻、中度肾功能不全时，可根据情况选择胰岛素（首选）及较少经肾脏排泄的药物；终末肾衰竭期特别是中后期的患者，应停用口服降糖药而选择胰岛素治疗；糖尿病肾病的蛋白尿经胰岛素强化治疗后可明显改善。糖尿病肾病不同时期降糖方式的选择药物种类肾脏方面禁忌证瑞格列奈无阿卡波糖严重肾功能损害（肌酐清除率25ml/分）二甲双胍肾功能不全（血肌酐1.5mg/dL）格列喹酮晚期尿毒症患者格列齐特严重肾功能不全口服降糖药肾脏方面禁忌证慢性肾病口服降糖药的使用CKD1-3期口服降糖药使用不受影响CKD4-5期胰岛素促泌剂：注意低血糖风险使用肾脏排泄少或排泄不受肌酐清除率影响的药物，小剂量逐渐增加---瑞格列奈、格列奎酮主要经肾脏排泄的药物容易蓄积，可能增加低血糖风险，CKD3-4期慎用，CKD5期避免使用，格列苯脲避免使用二甲双胍：肌酐133umol/L,禁忌噻唑烷酮：肾脏损害者常伴随水肿，有充血性心衰的潜在危险，需慎用糖苷酶抑制剂：CKD3-4期慎用，CKD5期避免使用（肌酐180umol/L）糖尿病肾病患者的胰岛素治疗正常人的胰岛素代谢Fig.1胰岛素和C肽的代谢清除图解内源性胰岛素主要在肝脏降解，而肾脏在降解C肽和外源性胰岛素方面作用更大Diabetes,ObesityandMetabolism,10,2008,811–823慢性肾病患者与非肾病个体相比胰岛素的降解和清除发生变化胰岛素敏感性发生变化胰岛素的代谢效应降低透析后胰岛素敏感性的改变短效和长效胰岛素的选择问题胰岛素类似物的使用问题糖尿病肾病患者胰岛素的使用当GFR≤20ml/min时胰岛素清除明显减少，其在肝脏及肌肉的分解也会减少胰岛素半衰期延长，低血糖风险增加美国内科医师学会推荐：当GFR在50-10ml/min时，胰岛素剂量应该减少25%当GFR小于10ml/min时，胰岛素剂量应该减少50%肾功能衰竭时胰岛素清除减少大多数病人肾功能不全时肾小管遭毁坏，体内胰岛素降解减少，胰岛素需减量；少数肾功能不全的病人可能产生胰岛素抵抗，需加大胰岛素用量；应密切监测病人血糖变化，及时调节剂量。肾功能不全病人需调整胰岛素用量胰岛素治疗原则选择个体化治疗方案，而非统一固定模式；给予合适剂量的胰岛素；提供符合生理模式治疗：基础+餐时胰岛素，预混胰岛素；根据个体对治疗反应经常进行监测和调整。•糖尿病肾病的流行病学•糖尿病肾病的概念更新•糖尿病肾病最新ADA指南•糖尿病肾病的降糖治疗•胰岛素类似物在DN的应用内容作用类别制剂皮下注射持续时间（h）起效高峰持续超短效类似物胰岛素类似物0.50.5~2.53~4.5短效普通胰岛素R半慢锌胰岛素混悬液0.51~22~44~66~810~16中效低精蛋白锌胰岛素（NPH）慢锌胰岛素混悬液1~36~1218~26长效精蛋白锌胰岛素PZI特慢胰岛素混悬液3~814~2428~36长效类似物甘精胰岛素地特胰岛素2无24胰岛素种类及作用时间生理胰岛素曲线可溶人胰岛素人胰岛素30R超短效胰岛素类似物可溶性人胰岛素30R不能完全满足胰岛素的需要中效胰岛素NPH长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物超短效胰岛素各种胰岛素制剂作用曲线ThrAspProArgArgGly门冬胰岛素－门冬氨酸取代人胰岛素B链28位脯氨酸赖脯胰岛素－B链28位的脯氨酸和29位的赖氨酸互换甘精胰岛素－A链21位用甘氨酸取代了天门冬氨酸，B链30位增加了2个精氨酸地特胰岛素－14碳的脂肪酸(肉豆蔻酸)连接到B链29位的赖氨酸残基上并去掉B链30位的苏氨酸十四烷酸人工合成的人胰岛素及其类似物ImpactofDiabeticNephropathyonPharmacodynamicandPharmacokineticPropertiesofInsulininType1DiabeticPatients目的：研究肾病患者中Lispro的药代学和药效学研究方法：双盲、自身交叉研究技术：正常葡萄糖钳夹技术对象：12例1型糖尿病肾病个体尿蛋白0.5g/24h,血Cr1.5mg/dl年龄20-50岁，HbA1c10%对照：12例无肾病的1型糖尿病个体肾功能不全时，人胰岛素和Lispro的清除率均降低30-40%人胰岛素或Lispro的水平升高人胰岛素的促代谢效应明显减弱，Lispro的促代谢效应降低不显著为胰岛素剂量的选择和调整提供参考研究结论肾功能不全不影响Aspart的药代参数BrJClinPhamacol2005Nov;60(5):469-76.肾功能normal(●)mild(○)moderate(■)severe(□)肾功能不全不影响Aspart的药代参数BrJClinPhamacol2005Nov;60(5):469-76.Detemir说明书：药代学（PK）和药效学（PD）在慢性肾功能不全时没有改变Glargine说明书：PK和PD在慢性肾功能不全时是否有改变尚无研究长效胰岛素类似物与肾病