多发性骨髓瘤肾损害

多发性骨髓瘤(MultipleMyelomaMM)目录概述病因和发病机制临床表现病理诊断治疗概述Definition是浆细胞异常增生的恶性疾病。主要浸润骨髓和软组织，它能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常。骨髓瘤肾病（myelomakidneydisease）是MM最常见和严重的并发症。游离轻链及轻链碎片正常的多克隆免疫球蛋白概述Diseaseincidence我国年发病率约4/10万；约占所有肿瘤的1%，血液系统肿瘤的10%左右；发病高峰50-65岁，40岁以下者较少见；男：女之比2.4：1。病因和发病机制——多发性骨髓瘤病因尚不明确。目前认为异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）起源于B记忆细胞或幼浆细胞，有C-myc基因重组和部分N-ras基因高表达，呈单株性浆细胞无限制增生，骨髓中IL-6异常增高与骨髓瘤的发病有关。危险因素：职业、辐射接触、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染分子遗传学：核型异常：约50%MM有核型异常，主要是超二倍体；染色体异常：至少90%患者染色体异常，14q32易位、17p和22q缺失及13号染色体的单倍体和缺失、易位。免疫球蛋白免疫球蛋白是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白。免疫球蛋白是由二硫键连接四条肽链分子组成的一个对称的Y字形结构。轻链蛋白免疫球蛋白分子两条轻链总是相同的，但在同一个体内可存在分别带有κ链或λ链的抗体分子。正常人血清免疫球蛋白κ链：λ链约为2：1。κ链有4个亚型，常以单体形式出现，也有部分为非共价结合形成的二聚体；λ链有6个亚型，以二聚体形式为主。轻链蛋白1.MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链（heavychainHC）和轻链（lightchainLC）的产生比例发生了改变，产生的过多游离LC即本周蛋白（BenceJonesproteinBJP）引起肾损害。轻链蛋白2.不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不同肾损害；3.导致不同肾脏损伤的轻链蛋白特异位点在LC可变区4.MM肿瘤性克隆所产生的LC空间构型决定了所致肾脏损伤的病变类型。蛋白质在细胞发挥功能前，必须获得适当的氨基酸折叠形成特定的空间构型.IgA型较IgG型易发生肾功能损害，可能是IgA型以λ链相对较多，而IgG型以κ链居多，λ链对肾脏损害程度大。病因和发病机制——骨髓瘤肾损害1.轻链蛋白对肾小管损害2.轻链蛋白在肾组织沉积3.肾淀粉样变4.高钙肾病5.尿酸肾病6.高黏滞血症1.轻链蛋白对肾小管损害⑴LC对近曲小管上皮细胞的直接损害作用①向鼠体内注射人BJP，κLC进入细胞核内且激活溶酶体，细胞出现脱屑和裂解，胞浆明显出现空泡，微绒毛缘呈局灶性丢失。②猪近曲小管细胞和MM人BJP培养，BJP有细胞毒性作用及RNA酶活性，可侵入细胞及细胞核而不被降解，进入胞核的BJP诱导DNA裂解和细胞死亡。1.轻链蛋白对肾小管损害③BJP抑制鼠近曲小管细胞Na+-K+ATP酶的活性和钠依赖性磷及糖的转运，明显抑制胸甘酸，致核固缩甚至细胞裂解。④MM患者LC相关肾损害病例的肾标本有不同程度的近曲小管损害，表现为细胞空泡形成、脱屑、刷状缘的缺失、凝固性坏死，以及细胞吞饮作用和溶酶体系统活性增强。1.轻链蛋白对肾小管损害⑵管型肾病（castnephropathyCN）MM患者肾小球滤过的LC超过近端小管最大重吸收能力，到达远端肾小管，在酸性小管液中与Tamm-Horsfall蛋白形成管型，其成分还有纤维蛋白原、白蛋白，围绕以炎性细胞及多核巨细胞，形成管型，阻塞远端小管。1.轻链蛋白对肾小管损害影响管型形成的因素：⑴细胞外液减少可加速BJP形成管型，原因可能是肾小管液流速的减慢，延长了BJP在远端小管的停留时间，并无法冲走肾小管中的蛋白质复合物所致；⑵NCl浓度超过80mmol/L时，促进BJP与THP的结合⑶增加钙浓度，促进THP自身聚集形成巢核，使BJP易与之结合而形成管型；⑷酸性环境增加BJP与THP的起始连接率，同时伴有连接蛋白的聚集增加。1.轻链蛋白对肾小管损害⑶近端肾小管功能障碍轻链蛋白经肾小球滤过，近端肾小管再吸收，轻链呈结晶状沉积，干扰肾小管细胞功能（Na+-K+ATP酶）→近端肾小管功能障碍（范尼可综合征）范尼可综合征（Fanconisyndrome）近端肾小管转运功能缺陷，可导致由该段肾单位处理的多种溶质重吸收障碍和排出过多，尤其以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、碳酸氢盐和尿酸丢失过多比较突出。2.轻链蛋白在肾组织沉积轻链沉淀病（LCDD）LC结构异常，且以κ型为主（80%κ型，20%λ型）LC的单、双聚体间疏水作用，加剧不稳定性而促进LC沉积；轻链蛋白沉积于TBM、GBM和系膜区。2.轻链蛋白在肾组织沉积轻链沉积病中，TGF-β被激活，肾小球系膜细胞向肌成纤维细胞转化，转型细胞的粗面内质网系统膨胀而过量产生细胞外基质，同时肾小球系膜基质降解被抑制，系膜基质增多并出现系膜结节状硬化。2.轻链蛋白在肾组织沉积大量轻链蛋白沉积于肾小球系膜及毛细血管壁，最终导致结节性肾小球硬化；轻链构象发生改变VκⅣ亚型过度表达含有较长疏水基团的CDR1，有利于沉积。3.肾淀粉样变淀粉样变性的前体蛋白：1.来源于淀粉样蛋白A，即一种急性期反应物——AA淀粉蛋白；2.来源于免疫球蛋白片段，——AL淀粉蛋白。3.肾淀粉样变多与λ轻链蛋白有关，LC片段或碎片自身聚合，并与其他成分如淀粉样蛋白P、氨基聚糖相互作用，构成了多聚纤维丝样结构。3.肾淀粉样变异常折叠的LC具有淀粉样蛋白的特点，这种异常折叠的蛋白不能被降解而生成寡聚体和多聚体，相应轻链前体蛋白胞饮进入肾小球系膜细胞，经溶酶体系统分解并形成淀粉样细纤维，进而沉积到细胞外基质中，同时系膜细胞还可发生表型转化，形成巨噬细胞，后者通过胞饮功能使轻链蛋白进入细胞。轻链蛋白受体+轻链蛋白3.肾淀粉样变轻链蛋白被近端肾小管重吸收后，经胞内溶酶体酶作用而降解，其氨基酸片段在酸性环境中转变为AL蛋白。AL蛋白较轻链蛋白小，易沉积于肾小球毛细血管及系膜导致肾小球病变。AL淀粉样蛋白主要来源于完整的免疫球蛋白轻链或含N端可变区（VL）的轻链片段。轻链C端氨基酸完整性的丧失，提示蛋白水解和细胞内的纤维蛋白形成。并非所有的轻链都能形成淀粉样蛋白。轻链序列异常时构成纤维蛋白形成的基础。在淀粉样蛋白轻链中可见各种氨基酸的替代或缺失。电镜下，淀粉样变性蛋白是一种均一的非晶体状纤维样物质，X光检查呈β层片结构。淀粉样变性蛋白的结构特点使其能够对抗蛋白水解，在组织的沉积持续存在。primarysystemicamyloidosis或称免疫球蛋白轻链淀粉样变性（Immunoglobulinlightchainamyloidosis，ALamyloidosis）最常见的淀粉样变性单克隆浆细胞产生的免疫球蛋白轻链（κ或λ）或轻链片段以淀粉样纤维素的形式沉积在组织，导致进行性器官功能不全为特征的全身性疾病。AL淀粉样变性的器官病变和表现受累器官发生率主要表现肾脏80%肾病综合征、低白蛋白血症、水肿、氮质血症心脏40%心功能衰竭、室间隔增厚、低电压、心律失常神经外周神经（18%）、腕管综合征（25%）、直立性低血压（16%）消化34%肝脾肿大、脾功能减低、碱性磷酸酶增高、腹泻口腔10%巨舌Twomechanismsoforgandysfunctioninamyloidosis4.高钙血症机制：①瘤细胞直接破坏骨质，释放大量钙质入血；②骨髓瘤细胞分泌破骨细胞激活因子，诱导破骨细胞活化，并引起骨质溶解和钙入血；③异常免疫球蛋白增多可与钙结合，血中结合钙增加，但游离钙并不增加。25%-30%的多发性骨髓瘤患者有高钙血症。4.高钙血症机制：急性高钙血症可以导致GFR下降，这可能与高钙导致肾小球入球小动脉收缩后肾小球滤过压下降以及多尿导致血容量减少有关；慢性高钙血症可以引起严重的肾小管损伤，肾小管间质钙盐沉积，病变以髓袢升支和髓质集合管最明显。钙敏感受体5.高尿酸血症机制：由于大量的瘤细胞破坏，尤其是化疗后，血中核酸代谢产物尿酸明显增加。嘌呤代谢5.高尿酸血症机制：尿酸在远端肾单位的肾小管形成结晶析出沉积。①急性高尿酸血症尿酸结晶多沉积于远端小管和集合管；②慢性高尿酸血症尿酸多沉积于肾间质及髓质。5.高尿酸血症当高尿酸血症急性发作时，往往导致急性肾衰（肾小管间质性害）——急性高尿酸肾病。表现为少尿性肾衰竭；①化疗②促尿酸排泄药（本溴马隆/利加利仙、丙磺舒）抑制尿酸在近端肾小管重吸收，大量尿酸突然在远端肾单位沉积。肿瘤导致的高尿酸血症通常会高于893umol/L，其他急性肾衰一般不高714umol/L。但临床上出现痛风少见。6.高黏滞血症机制：①异常增加的血清M蛋白分子的不对称性；②异常增加的M蛋白与其他蛋白形成复合物；③M蛋白本身的聚集性和冷沉淀性；④M蛋白包被红细胞，使红细胞聚集，血液黏滞性增加，循环淤塞。是否产生高黏滞血症，由免疫球蛋白类型及M球蛋白浓度所决定。6.高黏滞血症机制：肾小管浓缩功能减退、氮质血症，可有血尿，甚至肾静脉血栓。7.白介素-6（IL-6）IL-6可由T、B细胞和系膜细胞等多种细胞合成；IL-6是体内外MM细胞的主要生长因子，其与肿瘤细胞负荷和病情活动有关；IL-6及IL-6受体可作为MM观察病情及治疗反应的指标。临床表现——浸润性表现1.造血系统常见中重度贫血，血小板减少多见，白细胞一般正常；正细胞正色素性贫血大量骨髓瘤细胞排挤正常造血组织肾功能不全慢性病性贫血营养因素临床表现2.骨痛早期和主要症状，占75%；好发于颅骨、肋骨、腰椎骨、骨盆、股骨；腰骶痛最常见，骨质破坏处易发生病理性骨折；主要病变在扁骨，而成人不再造血的四肢长骨较少受侵犯。胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病特征。临床表现腰、骶压缩性骨折病理性骨折临床表现3.髓外浸润70%有骨骼外浸润，以肝、脾、淋巴结、肾脏常见。肿大临床表现4.神经系统肿瘤或椎体滑脱而脊髓压迫引起截瘫；如浸入脑膜及脑，可引起精神症状、颅内压增高、局灶性神经体征，周围性神经病变主要表现为进行性对称性四肢远端感觉运动障碍。临床表现——大量异常M蛋白1.感染发热正常免疫球蛋白减少，发生感染几率较正常人高15倍；由于单克隆恶性浆细胞大量增殖，正常多克隆B细胞受抑制，导致正常免疫球蛋白生成减少，主要影响体液免疫，患者极易被感染，特别是呼吸道感染和泌尿系感染，为本病常见的死亡原因之一。革兰氏阴性细菌肺炎最多见带状疱疹肺内感染临床表现2.出血倾向M蛋白可引起血管壁、血小板功能障碍，血小板减少，凝血功能障碍（抑制Ⅷ因子活性，或Ⅹ因子缺乏）。常见皮肤紫癜，内脏和颅内出血见于晚期患者。鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀斑、上消化道出血、眼底出血临床表现3.高黏综合征IgA＞40g/L、IgG3＞50g/L、IgM＞70g/L时常出现症状；表现为头晕、乏力、恶心、视物模糊、手足麻木、心绞痛等，严重者呼吸困难、充血性心衰、偏瘫、昏迷，视网膜病变；少数患者M蛋白为冷球蛋白，可出现雷诺现象。临床表现4.淀粉样变性病约10%MM患者发生；IgA、IgG、IgD、轻链型发生淀粉样变性病的概率分别为2%、5%、13%、20%；巨舌、腮腺、肝脾肿大、肾病综合征、充血性心衰。临床表现——多发性骨髓瘤肾损害肾损害是多发性骨髓瘤具有特征性的临床表现，与预后显著相关，是本病死亡的主要原因之一。临床表现1.蛋白尿发生率60%-90%，很少伴有血尿、水肿、高血压，临床常易误诊为慢性肾小球肾炎。尿蛋白定量多＜1g/24h，尿蛋白电泳示低分子溢出性、肾小管性蛋白尿、β2微球蛋白增高，本周蛋白可阳性。少数患者尿蛋白＞1.5g/24h，为中分子和高分子蛋白尿，提示肾小球病变；临床表现2.肾病综合征（nephroticsyndromeNS）在轻链型和IgD型MM肾脏损害中NS较常见，提示肾淀粉样变性病或轻链沉积病（LCDD）。大量非选择性蛋白尿，低白蛋白血症，多无明显镜下血尿，高血压少见，双肾体积增大；即使在严重肾衰竭时尿蛋白丢失仍很多，肾脏体积无缩小，并伴肾小管功能受损；双侧肾静脉血栓发生率高。