缺血性脑血管疾病的溶栓治疗

1缺血性脑血管疾病的溶栓治疗KnifeStone2溶栓治疗急性血栓性脑梗塞的实验治疗80年代以来，国外学者用尿激酶、链激酶、tpA等溶栓剂在急性脑梗塞动物模型中进行溶栓试验，为临床应用急性脑梗塞治疗提供了理论依据。3动物模型动物选择：猫和狗软脑膜侧支循环丰富，不易形成脑梗塞；若发生脑梗塞则其范围变异较大。而兔、大鼠脑皮质及丘脑以外的皮质下核团主要由同侧颈内动脉之大脑中动脉供血，与颅内外动脉间无吻合，为此脑梗塞之动物模型以兔及大鼠。4具体方法取动物或人之全血，凝固后形成体外血凝块，用匀浆器粉碎，经滤布过滤，形成血栓悬液，将悬液中微血栓注入颈内动脉达大脑中动脉，部分栓子经Willis环到达大脑后动脉或对侧大脑中动脉。如要制作较大的动脉栓塞，则用直径0.5~0.7mm导管，取全血形成血栓，再分割相应长度，注入颈内动脉，阻塞大脑中动脉，制成与临床相似之脑梗塞。5具体方法•Benes等用改良的腰穿针穿刺兔双耳中大动脉，搔刮2cm长血管膜，24小时后切开该动脉取血栓，则此血凝块内含有纤维蛋白及血小板，与动脉粥样硬化状态下形成之血栓相似。•Overgaard等在体外模拟动脉压力及循环，形成以纤维蛋白和血小板为主体，含少量红细胞和白细胞的血栓，与动脉血栓相类似。6注入方法•从股动脉经导管抵颈内动脉•导管从颈外动脉逆向插入大脑中动脉处，注入血栓块•用插管从颈总动脉直接插入大脑中动脉7栓子阻塞动脉的检测Bednar则将栓子与同位素微粒（直径15um）混合后注入大脑中动脉，颅外用γ计数器探测栓子位置和溶解性；或将金属微粒与血栓子混合后注，用头颅平片确定栓子是否溶解。也可用DSA方法检测栓子之存在及阻塞动脉状况。8动物血栓性脑梗塞的溶栓（一）溶栓过程：①静脉内溶栓药物及其剂量：溶栓药物以SK、UK及tpA。SK剂量为2500~3000u/kg；UK剂量为3000~5000u/kg；tpA在大鼠为3~20mg/kg，兔为1~10mg/kg。速度以总剂量20%为首次用药，余者在30分钟或2小时内滴完。也有将总剂量在45~180分钟内均匀滴完。9动物血栓性脑梗塞的溶栓（一）溶栓过程：②动脉内溶栓：将导管透入受阻动脉的大脑中动脉局部，灌注溶栓药物，剂量同静脉溶栓。10动物血栓性脑梗塞的溶栓（二）溶栓时机：①早期溶栓动物脑梗塞后2~24小时即可静脉或动脉溶栓②超早期溶栓动物脑梗塞后15分钟即可静脉与动脉内溶栓11动物血栓性脑梗塞的溶栓（三）溶栓效果根据溶栓药物不同，时机不同，途径不同，效果各学者报告不一。12动物血栓性脑梗塞的溶栓（四）溶栓治疗与梗塞区出血动物脑梗塞区出血与溶栓剂种类、治疗时间窗、梗塞严重程度和抗凝治疗有关。13临床溶栓治疗溶栓治疗脑梗塞最早于1958年。80年代初期，Zeumer率先重新开始溶栓治疗脑梗塞。•近10年来，AMI溶栓治疗取得了成功，使其死亡率下降了20~50%；•复习以往文献发现，过去脑梗塞溶栓治疗时间太晚，常常超过6小时；•近年在溶栓治疗开始于脑梗塞6小时以内者，获得了戏剧性成功。14病理生理脑梗塞的病理生理为：•血栓形成•动脉受阻•血液动力学紊乱治疗脑梗塞：•改善缺血脑组织供血•保护缺血脑组织15脑栓塞闭塞动脉自然开通1958年Lehrer首先报告脑梗塞的动脉闭塞后可自然开放，1/5在发病24小时内，1/3在发病后48小时以内，4/5在1周内开放。发病1小时内自然开放的较少。脑梗塞一半出现血管再灌通。说明溶栓仅仅是使闭塞的动脉提前再通、使缺血脑组织提前供血，减少脑细胞坏死或损伤。16脑栓塞后出血的自然发生率文献报告脑梗塞后发生大量出血约5%，少量出血约15~45%。结果几乎脑梗塞后都有出血。VONKummer报告41例脑梗塞者，每例作4~11次，结果第一周有19%并发出血，第二周为57%，第三周为80%，第四周为86%，但临床上无明显加重，与溶栓后并发脑出血的发生率比较，两者无显著差异。17脑梗塞溶栓后动脉再闭塞目前从冠心病AMI患者资料看，AMI溶栓后发生再闭塞率为8.0~13.5%。而脑梗塞尚无此资料。学者们提出溶栓后48小时才可抗凝，但已晚矣。18再灌注损伤缺血组织在再灌注后不可避免地出现再灌注损伤，但是其损伤远远轻度于缺血时损伤。通常脑梗塞发病12小时以内，缺血脑组织之动脉重新开放—再灌注损伤不大，但12小时以后则可发生再灌注过度，表现为脑水肿。19血管形成机制有关血液发生在血管内血栓形成的机制目前尚不十分明了。但学者们提出血管内皮损伤学说似乎较为大家所接受。各种血管内或外源性病因（高血压、糖尿病、高粘血症、机械、化学、生物、免疫及代谢产物等）致使血管内皮细胞受损，一方面促使血小板粘附于受损血管内皮细胞，产生血小板爆布现象；另一方面通过激钛酶原作用于凝血因子而发生血栓形成。20凝血因子在血栓形成中作用各种致病因子血管内皮受损激肽释放酶原激肽释放酶凝血因子XII、XI凝血因子IX凝血因子X凝血酶原纤维蛋白纤维蛋白原凝血酶+Ca++21血小板爆布现象在血栓形成中作用高血压、糖尿病、高粘血症、机械、化学、生物、免疫、代谢血管内皮受损血小板膜IB血浆因子VIII微纤维胶原血小板粘附于受损内皮血小板释放ADPPAG12↓PA1↑血小板内磷脂酰丝氨酸磷脂酰乙醇胺血小板表面PF4β球蛋白质儿茶酚胺PF3TXA2PF5+凝血酶原凝血酶形成血小板聚集第一相TXA2血小板聚集第二相血小板膜上GpIIbGpIIIa+纤维蛋白原+Ca++22凝血系统与纤溶系统的相对平衡凝血系统血浆因子组织因子凝血酶原激活物血小板凝血酶原凝血酶抑制物抑制物纤维蛋白物纤维蛋白FDP纤溶系统血液激活物原纤溶酶原抑制物抑制物血液激活物激活物纤溶酶23纤溶系统及其被激活人体血液内存在纤溶系统。血栓的主要成份是纤维蛋白将血液有形成份（血小板、红细胞及白细胞）网络而成。一旦纤维蛋白被溶解，完整的血栓便崩解为碎片。目前各种溶栓疗法都是通过药物把血栓中的纤维蛋白溶解。体内溶栓系统的作用机理：•将纤溶酶原转变成纤溶酶•纤溶酶将纤维蛋白分解24有关纤溶系统的成份成份分子量半衰期含氨基酸数功能纤溶酶原92002.2天790纤溶酶840005分钟水解纤维蛋白原tpA680005分钟530激活纤溶酶原Uk54000/330008分钟431激活纤溶酶原因子XIIα80000催化单链UK激肽释放酶88000转化成双链UK25纤溶酶的形成机理正常人血中纤溶液酶含量甚微，是无活性的，即使有少量纤溶酶原转变成纤溶酶，但也迅速被纤溶酶抑制物所中和。当血管壁损伤或血液郁滞时，局部血凝活性增高，导致血小板聚集，纤维蛋白沉积，形成血栓。就在血栓形成之时，纤溶系统也既启动。26tpA启动此时tpA结合在血凝块上，形成tpA纤维蛋白-纤溶酶原复合物，tpA活性剧增，纤溶酶原迅速被激活成纤溶酶。纤溶酶又将单链tpA装化成双链tpA，加速纤溶酶原激活。27纤溶放大效应此时部分纤维蛋白降解，使纤维蛋白露出更多的纤溶酶原和tpA的结合位点，能吸收更多的纤溶酶原和tpA，导致纤溶酶原更多的被激活。28单链UK启动正常时单链UK无活性。在纤维蛋白降解纤溶酶原抑制物（PAI）后，单链UK被激活而转为双链UK，后者又激活纤维蛋白上的纤溶酶原，导致纤维蛋白或血栓溶解。29血栓溶解•纤溶酶介导溶栓•非纤溶酶介导溶栓30溶栓药物•链激酶•tpA•尿激酶•降纤酶31链激酶SK本身无酶活性，但与纤溶酶原形成1∶1（分子）、稳定的、非共价结合成复合物，使纤溶酶原活性位点暴露，使纤溶酶原560（精氨酸）与561（缬氨酸）之间肽链断裂形成纤溶酶，启动纤维蛋白溶解。在纤维蛋白存在时其活性增加。32链激酶•链激酶是β-溶血性链球菌代谢产生的一种蛋白质，医用链激酶是从β-溶血性链球菌培养液提取后冷冻干燥，分子量47000。•动力学：生物半衰期82±25分钟，清除率为10.8±8.8ml/min，在60小时中持续静脉输给SK，其血液浓度有进行性降低现象，因而其药动学存在时间依赖性。SK在体内清除存在两个时相，第一时相的半衰期11~17分钟，此时为特异性抗体清除；第二时相半衰期为83分钟，为非抗体介导清除。33链激酶•临床应用：急性心肌梗塞、肺栓塞、脑血栓形成•禁忌症：活动性出血性疾病及手术后，对链激酶过敏者•副作用：出血；具有抗原性可致过敏反应34tpA（组织型纤溶酶原激动剂）tpA是纤溶酶原激活剂，存在于正常人心脏、子宫和肺组织中。分子量70000。临床应用的tpA是从人黑色素瘤细胞培养液中纯化提取的。现应用DNA重组技术生产tpA为rtpA。其分双链型即rtpA-Tc及单链型即rtpA-Sc。临床应用中rtpA-Sc转变为rtpA-Tc。35tpA（组织型纤溶酶原激动剂）tpA在人体血液中与血液中纤溶酶原有特异性亲和力，在纤维蛋白存在时其激活纤溶酶原作用明显增强。tpA所产生纤溶过程是纤维蛋白特异性作用。其主要作用是通过tpA的赖氨酸结合位点与纤维蛋白结合的。其作用快、有效，很少发生全身性纤溶酶原激活的副作用—出血。36tpA（组织型纤溶酶原激动剂）动力学起始半衰期3~4分钟，终末半衰期约30分钟。血浆清除率约40升/小时。37尿激酶尿激酶是从男性尿中提取物。其分子量由低分子（3300道尔顿）与高分子（5400道尔顿）组成，低分子尿激酶由高分子尿激酶裂变而成。高分子尿激酶较低分子尿激酶更具溶栓作用。38尿激酶尿激酶在体内半衰期为14±6分钟。从肾小球上皮形成，尿中排出。其作用机理是尿激酶直接作用于纤溶酶原中560位缬氨酸与561位赖氨酸，使其链被打断，激活了纤溶酶，而后作用于纤维蛋白原，再作用于纤维蛋白，使之转化为可溶性的多肽。尿激酶亦可直接作用于纤维蛋白之α链，使之成为可溶性多肽。39尿激酶动物试验与人体临床应用证实其具有溶栓作用，为国内冠心病、心肌梗塞及脑血栓形成的首先溶栓药物，其最大副作用是使人体纤溶系统激亢，导致出血，内脏（包括消化道、胆等）出血。其出血与用药剂量有关，国外报告，一次用量超过100万u，其出血率达30%以上。40尿激酶溶栓作用Pg(纤溶酶原)Pm(纤溶酶)抗Pm和Pm复合物(无活性)UKPm抗Pm抗Pm↓Pg凝血因子Pm↑V、VIII降解出血及凝血障碍PgPm纤维蛋白FDP纤维蛋白↓41降纤酶•是从蝮蛇或白眉蝮蛇毒液中提取物，其分子量为54000道尔顿，其前身即第一、二、三代为蝮蛇抗栓酶，其日本产品为东菱克栓酶。•降纤酶在体内半衰期为4小时42降纤酶作用机理：•增强tpA活性，降低PAI活性•具有尿激酶样作用43降纤酶第一、二、三代因蛋白分子大而具有抗原性而产生过敏反应，降纤酶则无抗原性，应用中不需作过敏性皮试。44降纤酶•临床应用于脑血栓形成，使纤维蛋白原下降。•动物实验中较尿激酶溶栓效果好，临床应用中则不及尿激酶。•副作用：使人体内纤溶系统激亢而产生出血，与用药剂量密切相关。45临床应用中的几个具体问题•脑栓塞治疗•伴有高血压时的急性脑梗塞的治疗•应用溶栓治疗的措施•用药剂量与出血•溶栓治疗脑动脉开通后再闭塞•再灌注损伤