药物化学 拟胆碱药

授课人：邵太丽（药分与药化教研室）授课章节：第三章、第四章、第五章授课学时：20学时(2012.9.17至2012.10.26）1999年至2003年沈阳药科大学药物化学专业学士2003年至2006年沈阳药科大学药物化学专业硕士2006年至今皖南医学院讲师2011年至今安徽师范大学有机化学专业博士生联系方式：13514915525E-mail:[e-mail]掌握:拟胆碱药物的类型;胆碱酯类M受体激动剂的构效关系;乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点;氯贝胆碱、溴新斯的明的化学名、结构、理化性质和用途。熟悉:毒蕈碱、尼古丁的结构及作用;毛果芸香碱的结构和用途。了解:胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状。第三章外周神将系统药物第一节拟胆碱药物第三章外周神经系统药物第一节拟胆碱药一、胆碱受体激动剂OON乙酰胆碱受体的分类•M受体：M1，M2，M3，M4，M5•N受体：N1，N2ONHONNM受体激动剂的临床应用•M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；腺体分泌增加。•M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。•M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。胆碱酯类M受体激动剂氯贝胆碱BethanecholChloride（±）-2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchlorideNONH2OCl乙酰胆碱结构改造•ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。•ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。OOCH3N+(CH3)3胆碱酯类M受体激动剂的构效关系ON+O以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定胆碱酯类M受体激动剂名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留OOCH3N+(CH3)3OOH3CN+(CH3)3Cl-CH3OOH2NN+(CH3)3Cl-OOH2NN+(CH3)3Cl-CH3Bethanechol的手性S-异构体的活性大大高于R-异构体CH3CH2N+(CH3)3OHONH2HCH2N+(CH3)3OH3CONH2S-(+)-BethanecholR-(-)-Bethanechol生物碱类M受体激动剂毛果芸香碱PilocarpineNNOH3CCH3O叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。Pilocarpine的稳定性NNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱Pilocarpine的衍生药物NNH3CCH3OOR'OR前药：生物利用度，化学稳定性氨甲酸酯类似物：长效NNNOH3CCH3O选择性M受体亚型激动剂•西维美林Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症•呫诺美林Xanomeline（M1）阿尔茨海默病NSOCH3NNSNOCH3CH3二、乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitors•乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理•可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂•不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂(了解)•乙酰胆碱酯酶复活剂(了解)•乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷。•其催化三联体（Ser-His-Glu）。•AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：–酯解部位–阴离子部位–疏水性区域乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制N+OCCH3ONHNHis-OCGluOSerOHN+OHNHNHis-OCGluOSerOCCH3ONHNHis-OCGluOSerOOHHCH3CONHNHis-OCGluOSerOH可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂•生物碱类：毒扁豆碱•季铵类：溴新斯的明（重点学习）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明NeostigmineBromideN+(CH3)3Br-ONOH3CCH33-[[(dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethyl-benzenaminiumbromide用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留NeostigmineBromide的结构特点ONON+氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分.X-X=-Br,-CH3SO4NeostigmineBromide的代谢主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性N+(CH3)3Br-HONeostigmineBromide的发现NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine用芳香胺代替三环结构引入季铵离子，增强与酶的结合，降低中枢作用二甲氨基甲酸酯更稳定NeostigmineBromide同型药物N+(CH3)3Br-ONOH3CCH3Br-NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2Br-++ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O.2Br-溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide地美溴铵DemecariumBromide非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药NNH2N(CH3)2CH3ONOH3CCH3OCH3OCH3ON他克林Tacrine多奈哌齐Donepezil卡巴拉汀Rivastigmine非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药NOHCH3OOCH3H3CCH3HNONH2加兰他敏Galantamine石杉碱甲HuperzineA美曲膦酯MetrifonatepOHOOCH3OCH3ClClClOClClpOOCH3OCH3敌敌畏Dichlorvos，DDVP一、单项选择题3-1、下列哪种叙述与胆碱受体激动剂不符A.乙酰胆碱的乙酰基部分为芳环或较大分子量的基团时，转变为胆碱受体拮抗剂B.乙酰胆碱的亚乙基桥上位甲基取代，M样作用大大增强，成为选择性M受体激动剂C.Carbachol作用较乙酰胆碱强而持久D.Bethanecholchloride的S构型异构体的活性大大高于R构型异构体E.中枢M受体激动剂是潜在的抗老年痴呆药物3-2、下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是A.Neostigminebromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解释出原酶需要几分钟B.Neostigminebromide结构中N,N-二甲氨基甲酸酯较physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定C.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆D.经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂