心力衰竭心肌能量代谢-白玲上海

心力衰竭心肌能量代谢——治疗的研究进展西安交通大学医学院第一附属医院白玲任何减少能量消耗的心力衰竭疗法，如β受体阻滞剂，ACEI，ARB均可以改善心衰患者的预后。增加能量消耗的药物，如正性肌力药物，则增加心衰的死亡率。“衰竭的心脏是一台缺乏燃料的发动机”能量缺乏可能是心衰的重要发病机制NeubauerS.NEnglJMed,2007,356:1140-1151.心肌能量代谢受到关注的主要原因调节心肌能量代谢有望成为治疗心衰的新策略主要内容正常心肌能量代谢CHF心肌能量代谢变化CHF的代谢疗法展望心脏是一个高耗能的器官正常心脏搏动约10万次；泵出10吨左右的血液300mgATP(每次搏动)每天消耗30kgATP；1年为11000kgATP；一生约为880000kgATP成人心脏能量来源60-70%脂肪酸代谢30-40%葡萄糖代谢乙酰CoA三羧酸循环胚胎时心脏的能量代谢以葡萄糖代谢为主心肌线粒体ATP心肌能量代谢途径示意图1.项志敏.中国循环杂志.2001;16(4):310-311.2.李佳蓓，心血管康复医学杂志.2009;18(1):85-88.3.庄海舟等.心血管病学进展.2004;25(6):466-470.4.NeubauerS.Thefailingheart--anengineoutoffuel.NEnglJMed.2007;356(11):1140-51.5能量缺乏是心力衰竭的原因.中华高血压杂志,2008,16(3):273-275.正常心肌的能量代谢过程（一）：底物的利用丙酮酸葡萄糖脂肪酸糖酵解脂酰CoA合成酶乙酰CoA丙酮酸脱氢酶（PDH）有氧状态脂酰CoA脂酰CoAβ-氧化三羧酸循环CO2+NADHMitochondriacytoplasmBlood肉毒脂酰转移酶（CPT）葡萄糖游离脂肪酸能量(ATP)丙酮酸正常的心肌能量代谢乳酸有氧氧化有氧氧化产能途径无氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以软脂酸为例)产能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2--6.35.6糖酵解正常心肌的能量代谢过程（二）：氧化磷酸化线粒体外膜线粒体内膜ⅠⅡⅢⅣQH+H+H+O2H2OH+ⅤATP合酶ADP+PiATPNADH＋HNAD＋FADH2FAD三羧酸循环游离脂肪酸β氧化Mitochondria正常心肌的能量代谢过程（三）：ATP的转移和利用心脏收缩肌酸激酶能量穿梭机制MitochondriacytoplasmATPADP+线粒体肌酸激酶+肌酸（Cr）磷酸肌酸（PCr）肌纤维肌酸激酶ADP+磷酸肌酸（PCr）+肌酸（Cr）ATP正常心肌能量代谢－受不同因素调节不同途径的代谢率是由动脉底物的浓度、激素、冠脉流量、收缩力的状态以及营养状况所决定。心肌能量代谢受发育、饮食、病生状态等的动力调节。HussJM,KellyDP.Circulationresearch,2004,95:568-578.主要内容正常心肌能量代谢CHF心肌能量代谢变化CHF的代谢疗法展望心肌代谢重构（metabolicremodeling）2004年，VanBilsen等提出心肌代谢重构的概念。由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象。线粒体机能障碍心肌高能磷酸盐减少主要表现：心脏底物利用变化VanBilsenM,etal.CardiovascRes,2004,61:218-226慢性心力衰竭代谢重构1.营养物质的摄取及利用2.氧化磷酸化，通过呼吸链产生ATP3.ATP的转运及利用Pcr↓、Pcr/ATP↓ATP↓、ADP↑脂肪酸代谢↓葡萄糖代谢123？脂肪酸氧化作用受损，主要的心肌能量来源从脂肪酸β氧化变为糖酵解。重构过程至失代偿状态，心肌能量缺乏。•RazeghiP,etal.Circulation,2001,102:2923-2931.•PaolissoG,etal.Metabolism,1994,43:174–179.1心肌底物利用变化衰竭心肌的能量代谢FFA氧化率正常或增加，葡萄糖摄取和糖酵解可能加速，心肌细胞处于代偿状态。心衰早期心衰晚期ATP产生2氧化磷酸化受损线粒体结构、数量改变电子传递链活性降低ATP合酶效能降低解偶联蛋白表达增强IdeT,etal.CircRes,2001,88:529-35.QuigleyAF,etal.JCardFail,2000,6:47-55.CasademontJ,etal.HeartFailRev,2002;7:131-9.衰竭心肌的能量代谢3ATP转移和利用受损线粒体内膜ANT蛋白表达下降cytoplasmATPADP+线粒体肌酸激酶+肌酸（Cr）磷酸肌酸（PCr）衰竭心肌的能量代谢X庄海舟等。心血管病学进展。2004；25（6）：466-470线粒体内氧化磷酸化产生的能量，是源源不断转运到心肌，并以磷酸肌酸（PCr）的形式储存。磷酸肌酸和肌酸总含量在早期阶段则以较大幅度下降（下降30％～70％）,使ATP代谢发生紊乱。能量储备指数PCr/ATP比值降低转运到心脏的能量消耗心肌细胞ATPADP肌酸磷酸ATP游离磷酸ADP收缩线粒体3ATP转移和利用受损Braunwald’sHeartDisease,8ed2008能量饥饿与心肌细胞坏死密切相关Braunwald’sHeartDisease,8thed,P558左室重构进行性扩张凋亡坏死心肌牵拉不良适应性肥厚生长因子细胞外基质变性ATP合成减少能耗增加能量饥饿探索心力衰竭进程中心肌代谢代偿和失代偿的关键调节物质成为心力衰竭研究的热点心衰的不同时期心肌能量代谢的改变并不完全相同。代偿性心肌代谢改变是维持受损心肌功能的重要方式。在心力衰竭进展过程中往往是由于心肌代谢失代偿或代偿不良所致。SchematicoftheexperimentalstrategiesAorticBandingModelshypertrophy正常心肌超微结构肥厚心肌超微结构药物干预超微结构正常组心肌细胞线粒体丰富，形态正常，嵴可见，外膜清晰。透射电镜下心肌细胞线粒体超微结构变化代偿性肥厚组线粒体异常，大小不均匀，包膜模糊，多数线粒体嵴排列紊乱，部分线粒体呈空泡化。改善心肌代谢药物治疗组线粒体丰富，大小均匀，包膜和嵴渐清晰，空泡化现象得以改善。提示：心肌代谢药物干预后稳定线粒体结构，改善线粒体功能，从而补充心肌能量供应Results-ProteinsidentifiedbyMALDI-TOF差异表达的蛋白质经质谱鉴定，共确定36个蛋白质，主要是参与能量代谢和氧化应激反应的蛋白质（酶）。HeartfailureQi-Li心力衰竭治疗的新靶点—能量代谢双向电泳结果：有一半与能量代谢相关。其中两个蛋白长链乙酰辅酶A脱氢酶和缩醛酶A的表达在心衰组显著降低，表明在心力衰竭时脂肪酸β的氧化和三羧酸循环过程减弱。西安交通大学一附院马爱群教授心肌细胞结构发生异常后相应能量生成也更少能量缺乏是心力衰竭的原因.中华高血压杂志,2008,16(3):273-275.心力衰竭患者心肌线粒体脱氧核糖核酸损伤与衰竭心肌线粒体酶活性的关系袁祖贻;刘治全;马爱群;杨鼎颐《中国循环杂志》2000.10.24;15(5):285-286慢性心力衰竭患者淋巴细胞线粒体膜磷脂细胞化学定位研究马爱群刘治全中华心血管病杂志《中华心血管病杂志》1994年第22卷第4期能量代谢障碍的对心脏的影响1、葡萄糖能被氧化，这种能量代偿由于效率低下就不能满足心脏的做功需要。2、心衰时交感激活，脂肪动员，血中脂肪酸浓度升高但心肌细胞对脂肪酸摄取和利用下降，将导致脂肪酸浓度进一步升高，研究已经证实升高的脂肪酸浓度将进一步恶化受损的心功能。3、心肌能量缺乏使得自由基增加，脂质过氧化物改变细胞膜的通透性；加速心肌细胞凋亡、加重心衰。这些代谢模式转变的负效应成为促进心衰进展的主要原因，最终形成心肌肥厚-能量代谢障碍-心力衰竭的恶性循环，进一步损害心功能。产能途径无氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以软脂酸为例)产能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2--6.35.6葡萄糖有氧氧化是一个更高效的产能途径，即产生同样多的能量，葡萄糖比脂肪酸少消耗10-15%的氧气，这对于缺血缺氧的心脏而言是十分珍贵的。底物改变对心脏能量代谢的影响在这种转变在缺氧状态可以部分代偿心肌的能量需要，维持心功能；在重构过程发展至失代偿期时，这种能量代偿由于效率低下就不能满足心脏的做功需要(1摩尔葡萄糖32-36摩尔ATP；而1摩尔脂肪酸106摩尔ATP)。Theenergyyieldfromagramoffattyacidsisapproximately9Kcal(39kJ),comparedto4Kcal/g(17kJ/g)forcarbohydrates.产能途径无氧糖酵解葡萄糖有氧氧化脂肪酸有氧氧化(以软脂酸为例)产能比例1-3%30-40%60-70%ATP/O2--6.35.6底物改变对心脏能量代谢的影响脂肪酸之所以被优先利用可能的机制有：①脂肪酸氧化过程中产生大量柠檬酸，柠檬酸抑制糖酵解途径主要限速酶的活性；②脂肪酸和葡萄糖氧化都生成中间物乙酰辅酶A，竞争进入三羧酸循环；③脂肪酸氧化时抑制心肌细胞摄取葡萄糖；④过量的乙酰辅酶A也能抑制丙酮酸的氧化脱羧反应底物改变对心脏能量代谢的影响•供能的效率•脂肪酸（动员，利用）•糖酵解乳酸生成细胞内酸中毒心力衰竭-能量代谢障碍-心力衰竭的恶性循环，进一步损害心功能。临床检测心力衰竭患者心脏能量代谢的变化和评判变化程度极为重要Neubauer,S.etal.Circulation1997;96:2190-2196Kaplan-Meierlife-tableanalysisfortotalmortalityandmortalityfromcardiovascularcausesofDCMphosphocreatine/ATPNYHAclassLVEFMyocardialCreatineConcentrationinVariousNYHAclassandLVEFNAKAEIetal.CircJ2005;69:711–716彩色多普勒超声诊断评估左心室负荷及心肌能量消耗MEE(MyocardialEnergyExpenditure)MEE（cal/min）=左心室收缩末圆周室壁应力(circumferentialend-systolicwallstress,cESS,kdyn/cm2)×射血时间(LVET,s)×左室每搏输出量(LVSV,ml)×心率×4.2×10-4=MEE(cal/systole)×心率AmHeartJ2003;145:1071-1077Metabolism1996;45:1487-92不同NYHA心功能组间MEE相关指标比较组别CRP(mg/L)NT-proBNP(pg/ml)l0gNT-proBNPLVEF(%)cESS(kdyne/cm3)LVET(ms)LVSV（ml）MEE/sys(cal/sys)心率MEE/min(cal/min)对照组(n=30)2.43±1.01151.92.03±0.3864.24±6.42136.39±31.55266.3±33.471.01±22.531.07±0.4173.40±14.0378.09±31.37Ⅱ(n=26)7.50±5.30b8022.84±0.37b63.63±8.68127.43±35.19271.0±34.676.97±22.321.13±0.5268.96±11.0176.62±33.07Ⅲ(n=42)9.95±6.79be21543.31±0.51bdf44.39±9.78bdf195.92±76.37bdf254.1±33.969.80±25.011.41±0.67ae80.55±14.42d110.60±50.79bdfⅣ(n=31)16.36±11.16bd78003.73±0.41bd32.97±9.55bd274.02±73.45bd24