乳腺癌内分泌治疗的新理念 (2016-5-23)

方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科乳腺癌内分泌治疗的新理念乳腺癌内分泌治疗的新理念•背景介绍•乳腺癌内分泌治疗发展的倾向•乳腺癌辅助内分泌治疗策略•晚期乳腺癌的内分泌治疗策略•乳癌内分泌治疗需注意的问题乳腺癌的主要治疗手段•手术•放疗•化疗•内分泌治疗•生物治疗内分泌治疗•策略：就是去除肿瘤赖以生存的雌激素环境•内分泌治疗的方法–减少体内雌激素的生物合成•卵巢去势(手术,放疗,GnRH类药物）•芳香化酶抑制剂–抑制雌激素与受体的结合•与雌激素竞争受体（他莫昔芬）•破坏受体的功能:（fulvestrant）–其他(雌激素,孕激素，雄激素)Fisheretal.In:Hollandetal,eds.CancerMedicine,4thed.1997,p2349.MillerandIngle,eds.EndocrineTherapyinBreastCancer.2002.肿瘤细胞抑制肿瘤生长抗雌激素芳香化酶抑制剂乳腺癌的内分泌治疗雌激素生物合成雌激素生物合成细胞核PremenopausaloestrogenproductionLHRH(hypothalamus)Gonadotrophins(FSH+LH)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandOestrogensAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)OvaryACTH,adrenocorticotrophichormone;FSH,folliclestimulatinghormone;LH,luteinisinghormone;LHRH,LH-releasinghormoneZOLADEX®ZOLADEX®+NOLVADEX®PostmenopausaloestrogenproductionGnRH(hypothalamus)ACTHAdrenalglandsPituitaryglandAndrogensOestrogensPeripheralconversion(aromataseenzyme)AnastrozoleACTH,adrenocorticotrophichormone;LHRH,luteinisinghormone-releasinghormone乳腺癌内分泌治疗的百年发展史王涛,宋三泰.肿瘤研究与临床2006;18(5):358-360.189619221939194419511953197319811990s2002Beatson首次用卵巢切除术治疗复发转移乳腺癌放疗卵巢去势雄激素雌激素孕激素肾上腺切除下丘脑切除他莫昔芬芳香化酶抑制剂(AI)第三代AI(瑞宁得)LHRHa(诺雷得)芙仕得现有的内分泌治疗药物：(一)抗雌激素药1．TAM2．法乐通（托瑞米芬）(二)芳香化酶抑制剂：1．非甾体激素：来曲唑，阿那曲唑2．甾体激素：依西美坦(三)孕激素：甲孕酮、甲地孕酮、甲羟孕酮。(四)雄激素(五）促黄体激素释放激素类似物（LHRHa）诺雷德（Zzoladex）3.6mg缓释植入剂三苯氧胺雌激素受体结合脂肪肌肉肾上腺雄激素芳香化酶雌激素依西美坦雌激素受体三苯氧胺依西美坦芳香化酶结合雌激素雌激素受体结合抑制肿瘤生长肿瘤生长抑制肿瘤生长三苯氧胺和依西美坦作用机制内分泌治疗vs.化疗内分泌化疗作用机制改变肿瘤内环境抑制肿瘤生长阻断肿瘤复制以杀死肿瘤细胞对正常细胞的影响影响小，副作用小有杀伤，副作用大疗效内分泌治疗化疗起效时间相对较慢，2～8周起效相对较快，1～2周起效缓解率50－60%(ER或PR阳性)50-60%缓解期缓解期长，12个月缓解期短，4～6个月毒性反应轻微较重生活质量较好较差治疗费用治疗费用较低,2000元/月较高，5000–14000元/3周支持治疗通常不需要升白、止吐等支持治疗住院费用无经常需要住院无病生存率总生存率他莫昔芬辅助治疗5年Years85.276.168.273.762.754.968%55%020406080100051015TamoxifenControl02040608010005101573%64%80.973.087.873.264.0YearsTamoxifenControl91.4%ofpatients%ofpatientsEarlyBreastCancerTrialist’Group.Lancet,1998;351:1451-1467他莫昔芬辅助治疗5年Control34.8BreastCancerMortalityBreastCancerMortality(%)0102003040605010515YearsAbout5yearsoftamoxifen15-yeargain9.2%(SE1.2)Logrank2p0.0000111.925.78.317.825.6Recurrence(%)0102003040605010515YearsRecurrence45.015-yeargain11.8%(SE1.3)Logrank2p0.0000133.238.324.726.515.1EarlyBreastCancerTrialistsCollaborativeGroup.TheLancet.Vol365May14,2005.–显著降低复发率（14％）和死亡率（9％）–降低对侧乳腺癌发生率–骨保护作用–耐药–拟雌激素样作用–子宫内膜增厚–血栓栓塞–不良反应–热潮红–阴道出血、排液优点缺点他莫昔芬辅助治疗10年比TAM更有效子宫内膜癌血栓栓塞发生骨质丢失脂质代谢心血管事件优势潜在的危险芳香化酶抑制剂辅助治疗AI与TAM疗效方面的差别TAM•耐药•治疗时间≤10年•潜在的对ErbB2阳性疗效差AIs•耐药•比TAM疗效更好•潜在的对ErbB2阳性疗效增加二、乳腺癌内分泌治疗发展的倾向：•更加注重寻证医学证据：根据最新成果制定治疗方案。•对危险分级进行研究、修改；内分泌治疗敏感性的划分：•对内分泌治疗敏感•对内分泌治疗敏感性不确定•对内分泌治疗不敏感对内分泌治疗敏感的乳腺癌：–受体阳性（免疫组化或生化检测方法）；–内分泌治疗可能提高DFS和总生存率对内分泌治疗敏感性不确定•受体表达数量低下（10％的细胞表达）或缺乏孕激素受体表达；•某些指标提示可能对内分泌治疗抵抗（如Her－2过表达对TAM抵抗），较多淋巴结转移；•但内分泌敏感和不确定直接的确切界限仍不确定，可能视不同的治疗阶段而不同（如：淋巴结累及情况或月经状况）•此类患者单独使用内分泌治疗效果不佳，建议联合化疗。对内分泌治疗不敏感–未检测到受体表达：1％的细胞阳性表达。–建议化疗雌、孕激素受体状态与内分泌治疗疗效的关系908070605040302010078104545%缓解率ER(+)PR(+)ER(-)PR(-)ER(+)PR(-)ER(-)PR(+)危险度的分级：•淋巴结状况仍然是危险分级的最重要指标–淋巴结阴性是低危–4个或以上淋巴结是高危–1－3个淋巴结视Her－2表达而定（Her2检测建议FISH方法）•肿瘤大小–2cm划为中－高危•新的危险度评估指标–Her－2/neu基因–肿瘤周围血管侵犯（特别是淋巴血管侵犯）乳腺癌复发转移的危险度分级低度危险淋巴结阴性并同时具备以下所有特征•标本中病灶大小（pT）≤2cm，且分级b1级•肿瘤周血管未被侵犯c•HER－2基因没有过度表达或扩增d•年龄≥35岁中度危险淋巴结阴性且有下列至少一条：•标本中病灶大小（pT）≥2cm，或分级b2-3级•有肿瘤周血管肿瘤侵犯c•HER2基因过度表达或扩增d•年龄35岁阳性淋巴结1-3个且无HER2的过度表达和扩增。高度危险阳性淋巴结1-3个且HER2过度表达或扩增。阳性淋巴结4个或以上转移者。辅助治疗的原则：两个决定性的因素决定治疗的选择：1、对内分泌治疗的反应性ER+orPR+和受体表达的程度？Her－2过表达？2、复发风险复发风险:低危：淋巴结阴性、对内分泌治疗敏感、某些低危因素（如：肿瘤小于1cm,分期较早)高危：淋巴结阳性，或淋巴结阴性但有其他危险因素（如：ER-,肿瘤较大，分期晚、分化差）*Certainguidelinesarebasedon3levelsofrisk.ER=estrogenreceptor;PgR=progesteronereceptor.NationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)PracticeGuidelinesinOncology.At:治疗模式Nilnoadjuvantsystemictherapy三、乳腺癌辅助内分泌治疗策略•NCCN指南，关于受体阳性乳腺癌的辅助内分泌治疗，第三代AIs已经向TAM金标准的地位发起挑战；•AIs成为绝经后乳腺癌的治疗选择之一。1、绝经前患者者的辅助性内分泌治疗•病人可选择接受或不接受卵巢的切除去势或功能抑制；•同时联合TAM2-3年作为基本选择。1.1.TAM治疗2-3年后仍为绝经前状态•应完成5年TAM治疗；•5年TAM辅助内分泌治疗结束后，若病人进入绝经状态，可再接受5年来曲唑治疗；•若仍处于绝经前期，不需要继续内分泌治疗。1.2.TAM治疗2-3年后若处于绝经状态：•可选择继续完成5年TAM治疗，此后再接受5年来曲唑治疗；•也可考虑切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年辅助内分泌治疗。2、绝经后乳腺癌辅助内分泌治疗•TAM5年为标准选择。•阿那曲唑或来曲唑5年可作为选择之一。•先接受2-3年TAM治疗，其间再切换到依西美坦或阿那曲唑，完成5年内分泌治疗。•先接受TAM5年，再切换到来曲唑5年。•若有AIs的禁忌证,或病人拒绝接受Ais，或者无法耐受AIs的毒性反应，TAM5-10年为标准选择四、晚期乳腺癌的内分泌治疗策略一、所有乳腺癌患者必须化疗吗？乳腺癌流行病学的发现：在亚洲，LuminalA型乳腺癌妇女约占60%LinCH,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2009;18(6):1807-1814.N=1028•LuminalA=ER+和/或PR+和HER2-•LuminalB=ER+和/或PR+和HER2+•HER2+/ER-=ER-和PR-和HER2+•Basal-like=ER-/PR-/HER2-/CK5&6+和/或EGFR+•Unclasified=ER/PR/HER2/CK5&6+/EGFR全部为阴性61%9%12%13%5%LuminalALuminalBHER2+/ER-Basal-likeUnclassifiedLuminalA型患者：50岁明显多于50岁LinCH,etal.CancerEpidemiolBiomarkersPrev2009;18(6):1807-1814.患者分布P0.00167%10%10%9%4%57%8%14%17%6%0%20%40%60%80%LuminalALuminalBHER2+/ER-Basal-likeUnclassified50岁50岁LuminalA型早期乳腺癌患者在标准辅助内分泌治疗基础上增加化疗不能获益(S8814)入组时间(年)1.000.750.500.250.00051015P=0.98他莫昔芬+CAF(n=262)他莫昔芬(n=82)无病生存率绝经后患者AlbainK,etal.BreastCancerResTreat2005.LuminalA型早期乳腺癌患者在标准辅助内分泌治疗基础上增加化疗不能获益(IBCSG)ThurlimannB,etal.BreastCancerResTreat2009;113:137-144.DFS(%)5年10年他莫昔芬+OFS8473他莫昔芬+OFS+AC8573所有患者均为激素敏感性，淋巴结1-3个：96%；肿瘤分级3：77%；肿瘤大小2c