晚期帕金森病的治疗

晚期帕金森病的治疗华山医院神经科蒋雨平左旋多巴长期应用并发症1.症状波动2.异动症3.感觉行为关期（SensoryandBehaviored“off”）L-Dopa的运动并发症发生率及其危险因素•发生率–3～5年30％～50％–5～10年后大约50％～80％•危险因素–发病越早越易发生–病情越重越易发生330例PD经5年L-Dopa治疗后的临床分析临床情况病例数（%）症状波动142（43）异动症67（19）症状波动合并异动症36（11）治疗中的其它不良反应14（4）平稳的良好疗效83（25）完全无效27（8）PahwaRetal:Therapyofparkinson’sDisease3edEdiMarcelDekker.Inc.NewYork2004:94.左旋多巴的症状波动和异动症表现分类症状波动感觉和行为的关期逐渐疗效减退——轻度疗效减退、严重疗效减退伴开期缩短疼痛开期延迟出现静坐不能突然“关”抑郁白天“关”期的肌张力障碍焦虑不规则多次“关”惊恐“剂量不足”反应发音困难与饮食相关的疗效反应（延迟、不足、疗效不来）幻觉yo-yo-ing晨僵（早晨肌张力障碍）躯体反应如颈部肌张力障碍、下肢“关”住冻僵现象（Freezingphenomenon)开期冻僵步态关期冻僵步态剂末现象清晨少动异动症剂峰异动症（舞蹈、投掷和肌张力障碍）清晨肌张力障碍剂末异动症关期肌张力障碍双相异动症（舞蹈、肌张力障碍）yo-yo-ing肌阵挛清晨时肌阵挛睡眼时肌阵挛肌张力障碍和帕金森样症状同时出现Fahn(2007)剂末现象的定义•一剂多巴胺能药物使PD症状显著改善的时间趋于缩短，患者服用一剂多巴胺能药物后通常不足4小时PD症状即再度出现，再服一剂则症状缓解。BhidayasiriR,TruongDD.JNeurolSci2008;266(1-2):204-215.异动症临界点有效临界点早期剂末现象引起患者注意和诉述的下列症状波动机率1.下列三症状波动者占75.2%震颤、临晨动作缓慢、焦虑2.下列三症状波动者占78.7%晚间动作缓慢、情感障碍、无力3.下列三症状波动者占93.3%平衡差、动作缓慢、敏捷性降低4.下列三症状波动者占97.5%麻木、下午僵硬、清晨僵硬5.最后4个症状者100%思维迟纯和缓慢、全身不适、肌肉缓慢地“抽痉”、从椅中起立困难Stacy.M.etal.Move.Disord2005;20:726-723患者下列诉述出现提示症状波动时期已到行动迟缓、灵活性降低、平衡问题、迟纯、思维迟纯、震颤出现、晨僵、无力、清晨动作迟缓、十分焦虑和情感障碍、疼痛、肌肉痉挛、从椅子起立困难，发音变低调Stacy.M.etal.Move.Disord2005;20:726-723如何处理剂末现象？为实现持续的多巴能刺激1，通过2：–换用左旋多巴缓释剂型?–添加COMT抑制剂或MAO-B抑制剂?–添加多巴胺受体激动剂?1.NyholmD.ClinPharmacokinet.2006;45(2):109-36.2.HorstinkM,TolosaE,BonuccelliU,etal.EurJNeurol.2006Nov;13(11):1186-202.治疗晚期PD的新药NewlevodopaformulationsMelevodopaDuodopaMAO-BinhibitorsRasagilineSafinamideDopamineagonistsRotigotineTDSLisurideTDSRopiniroleCRSLV-308Uridine(D2agonist)DAreuptakeinhibitorsNS2330NondopaminergicsystemGlutamate*NMDAantagonistsAMPAantagonists(talampanel,E2007)AdenosineA2aantagonists(Istradefillina,SCH58261)Serotonin*5HT1Aantagonists(sarizotan)Norepinephrine*α-2antagonists(fipamezolo)Dopaminergiesystiem*Antidyskinetic.早期剂末现象和症状波动的治疗一.SinemetCR最佳适应证A组:251例,PD病程82.2m,Sinemet治疗62.2m。有剂末现象者（79.8%),夜间难动(57.2%),off期或晨肌张力障碍(27.4%),中度剂峰异动(37.1%)等。运动波动现象之一或一种以上。A组SinemetCR替代Sinemet基线（SD）CR疗后（SD）PUPDRSⅠ2.2(±2.1)1.5(±1.8)0.001Ⅱ10.8(±6.0)7.6(±5.2)0.001Ⅲ21(±9.2)15.3(±8.2)0.001Ⅳ3.5(±2.7)1.8(±2.3)0.001SchawbandEngland74.8(±13.8)79.4(±12)0.001睡眠时间改善0.001剂峰肌张力障碍0.001(Wilcoxon)LinaxasoroGetal;ClinNeuropharm1992,22:74-79B组251例轻度PD病情加重,没有症状波动SinemetCR替代Sinemet基线（SD）CR疗后（SD）PUPDRSⅠ1.4(±1.6)1.0(±1.6)0.001Ⅱ7.1(±4.7)5.5(±4.6)0.001Ⅲ14.5(±6.6)12.1(±7.1)0.001Ⅳ0.3(±0.7)0.2(±0.7)NSSchawbandEngland83.3(±11.1)85.4(±11.4)0.001睡眠时间改善NS(McNemar)LinaxasoroGetal;ClinNeuropharm1992,22:74-79临床好转(病例总数中的%)临床医生评分A/B病人自和评分A/B明显改善21/11.819.1/21中度改善45.7/46.248.5/36.8无改善30.3/36.548.5/36.8中度加重2.3/5.35.1/6.3明显加重0.4/00.9/1LinaxasoroGetal;ClinNeuropharm1992,22:74-79剂峰异动症原因：摄取过量的左旋多巴，使药物峰浓度超过治疗剂量所需的血浆L-Dopa浓度临床：当L-Dopa呈现最佳疗效时，早期PD患者呈现不为人注意的、受患者喜欢的小舞蹈。数年后的晚期PD患者呈引人注目的舞蹈和/或肌张力障碍主要处理：1.使每次服L-Dopa后的药物剂峰浓度降低到治疗PD的剂量水平内。息宁替代美多巴，并多次剂量或多次小剂量2.小剂量息宁+大剂量受体激动剂3.多次小剂量息宁+金刚烷胺或抗谷氨酸受体制剂LinaxasoroGetal;ClinNeuropharm1992,22:74-79转为SinemetCR后对异动症和肌张力障碍症状的效果基线例(%)CR疗后例(%)P剂峰异动症93(37.5%)55(23.7%)0.01清晨肌张力障碍60(24.2%)16(7%)0.01L-Dopa引起的异动症•美英德意西日法七国联合研究L-Dopa引起的异动症发病率为34%，总共为1900例。•日本为24%、美国26%、德国31%、西班牙35%、英国40%、意大利51%•1900例异动症PD者中，94%接受L-Dopa治疗（单用L-Dopa为38%，L-Dopa加DRD2激动剂为56%）单用DRD2激动剂者，5%有异动症。早期应用DRD2激动剂推迟其发生，比L-Dopa少发生，但不能不产生异动症。JNuralTrasnsm2007，114：10231794例L-Dopa引起异动症者首次诊断异动症的时间诊断时间百分率≤1年12%1—6年60%6年28%JNuralTrasnsm2007，114：1023第一年服用L-Dopa引起异动症的发病率：DuVoisin等（1974）认为有81%。Parkinson’sdiseasegroup（1996）报道认为有17%。AnnNeurol1996,39:37InYahrMD:Currentconceptinthetreatmentofparkinsonism1974：203-10L-Dopa治疗剂量与异动症的关系诊断异动症时间平均L-Dopa剂量（mg/d）≤1年531±47310年634±283JNeurolTrasnsm2007：114：1023早期剂末现象和症状波动剂峰异动清晨肌张力障碍睡眠障碍清晨少动脉冲性DA刺激造成晚期患者严重异动和症状波动,可在息宁基础加用多巴胺受体激动剂、MAO-B抑制、COMT抑制剂和DBA等外科方法SinemetCR(息宁)适应症SinemetCR治疗PD的夜间众多问题SinemetCR半衰期3～6h，Madopar1-1.5h。较长时间的持续性刺激解决。•夜间活动不能（nocturnalakinesia）•晨僵（earlymorningdystonia）24.2%降低到7%（Linaxasoro等）•睡眠破碎（多次易醒，Sleepfragmentation）•不宁腿综合征•睡眠周期性肢体运动（periodiclimbsmovementinsleep）•夜间疼痛性肌张力障碍（nocturnalpainfuldystonia）LinaxasoroG，etal：ClinNeuropharm1992，22：74SteigetM：EurJNeurol2008，15：6•DBS治疗PD晚期异动症STN和Gpi的DBS减少异动症的有效率为89%和62%。而且STNDBS中L-Dopa用量减少，比后者建设多，但不能停药。（Anderson等，2005）性价比，疗效短、高风险影响其推广。Müller等（2007）分析七国1900例PD异动症仅3%用此疗法。•选择性5HT1A受体激动剂8-OH-DPAT+L-Dopa鼠异动症改善wy100635鼠异动增加+L-Dopa8-OH-DPAT+L-Dopa8-OH-DPAT+L-Dopa8-OH-DPAT鼠异动症改善+L-Dopa8-OH-DPATwy100635鼠异动症改善+L-Dopa8-OH-DPAT鼠异动增加wy100635鼠异动症改善+L-Dopa8-OH-DPAT8-OH-DPATSarizotan有效1.JNeurolNeurosurgPsychiatry2004,75:1412.ArchNeurol2005,62:5543.PharmWoldSci2008,30:1-24.JNurolTrasnsm2007,114:1023Müller等（2007）七国1900例PD分析应用本剂尚不能满意控制关键的异动。医生认为目前控制异动症的满意度为54%，病人看法也趋一致。Chlorphenirame（CPA）抗组织胺、5HT再吸收抑制剂、突触后5HT1A激动剂CPA8-OH-DPATL-Dopa协同鼠异动症改善阻断pindolol异动加重•早期有震颤的PD，有轻微治疗作用•改善剂峰异动症，不加重PD症状（Karamanakos2008）回顾“持续输注L-Dopa或DRD2激动剂减轻运动波动和异动症”的方法作者药物例数给药方法运动波动/异动症缩短off时间Stocchi等L-Dopa6白天肠内灌注异动症改善on延长，off缩短Nyholm等L-Dopa12肠内灌注异动症减少—Nilsson等Intraduodenal9肠内灌注运动波动减少Off时间减38%Katzouchloger等Apomorphine12肠内灌注减少异动症减少关时Stibe等Apomorphine11白天皮下输注减少运动波动Quinn等Rotigotine贴皮4～18mg/d减少运动波动，疗效减退和剂末效应EurJNeurol2008:15:6中国临床神经科学2008：16：80治疗异动症药物的现状药理药品疗效临床前景腺苷α2A受体抑制Istradefylline(KW6002)80mg/d~40mg/d有运动症状波动和异动症者延长没有异动症的开期（1.2h）已商品化5HT1A受体