中药制剂质量标准制定

第九章中药制剂质量标标准的制定第九章中药制剂质量标准的制定【教学大纲】★掌握中药制剂质量标准的内容和制定方法。▲熟悉中药制剂质量标准起草说明编写方法。●了解中药制剂稳定性研究的内容和方法。新药的审批程序立题基础研究临床研究申请生产药学资料药理研究毒理研究生产工艺质量标准稳定性研究药效学一般药理学药代动力学急毒长毒三致第一节概述一.制定质量标准的目的、意义和原则1.药品质量标准：对药品的质量规格及检测方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门必须共同遵循的法定依据，以确保用药的安全有效。2.中药制剂的质量标准：根据药品质量标准的要求所制定的符合中药特点控制中药质量的技术规范。3.制定中药制剂质量标准的原则：质量标准的制定必须坚持质量第一，充分体现“科学，实用，规范”的原则，以确保用药的安全有效。第一节概述二.质量标准的分类1.国家药品标准（1）中华人民共和国药典；（2）国家药品监督管理局药品标准（原部颁标准）。根据新药研究的不同阶段制订相应的新药质量标准。按照《新药审批办法》的规定，新药质量标准要经过三个不同阶段：（1）临床研究用质量标准；（2）暂行或试行药品质量标准；（3）正式的药品质量标准。第一节概述2.企业标准药品生产企业为保证药品质量制定的企业内部标准。一般高于法定标准要求，主要指多增加了检测项目或提高了限度标准，作为创优、企业竞争，保护优质产品本身，严防假冒的重要措施。第一节概述★三.质量标准的特征药品应具安全性、有效性、稳定性及可控性的特征。质量标准具有如下特性：1.权威性“药品管理法”规定，药品必须符合国家药品标准。2.科学性质量标准的制定，需要有足够量的实验次数，积累大量的数据资料，其方法的确定与限度的制定均应有充分的科学依据。3.进展性随着生产技术提高和测试手段的改进，应对药品标准不断进行修订和完善。六味地黄丸TLCS测定山茱萸中熊果酸含量企业无薄层扫描仪，可用薄层比色法大黄TLC鉴别85版药典采用两种展开系统可使水解后的蒽醌甙元分开90、95、2000版药典采用一种展开系统，分离度好，斑点清晰血竭的质量评价主要有效成分为血竭素A270nm限度指标血竭是进口药材货源不稳定、品牌多掺假血竭很难检测人工合成血竭素做对照第一节概述★四.制定质量标准的前提1.药物组成固定：处方药味及分量在制定质量标准之前必须获得真实、准确的处方.2.原料稳定：中药制剂质量标准制定之前，须制定药材和辅料的质量标准。3.制备工艺稳定第一节概述五.质量标准研究程序依据法规制定方案研究程序查阅有关资料实验研究制定质量标准草案第九章中药制剂质量标准的制定第二节中药质量标准的内容质量标准的内容一般包括：名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、禁忌、注意、规格、贮藏方法、使用期限等。牛黄解毒片LiuhuangjieduPian【处方】人工牛黄5g雄黄50g石膏200g大黄200g黄芩150g桔梗100g冰片25g甘草50g【制法】以上八味……压片制成1000片【性状】本品为……【鉴别】（1）、（2）……（6）【检查】三氧化二砷其它应符合片剂项下有关的各项规定（附录ID）【含量测定】【功能与主治】……第二节中药制剂质量标准的主要内容★质量标准的主要内容具体要求参照《中华人民共和国药典》(现行版)。其内容如下:(一)名称包括中文名、汉语拼音。(二)处方1.成方制剂应列处方；制剂中使用的药引、辅料及附加剂一般不列入处方中，在制法中加以说明。2.处方中的药材名称：（1）凡国家标准已收载的药材，一律采用最新版规定的名称。（2）地方标准收载的品种与国家药品标准名称相同而来源不同的，应另起名称。（3）国家药品标准未收载的药材，应采用地方标准收载的名称，应另加注明。3.处方药味的排列根据中医理论，按“君、臣、佐、使”顺序排列，书写从左到右，然后从上到下。4.处方中的炮制品写法（1）处方中药材不注明炮制要求的，均指净药材（干品）；（2）某些剧毒药材生用时，冠以“生”字，以引起重视；（3）处方中药材属炮制品的，一般用括号注明，与药典方法不同的，应另加注明。5.处方量处方中各药材的量一律用法定计量单位，重量以“g”为单位，容量以“ml”为单位，全处方量应以制成1000个制剂单位的成品量为准。止痛紫金丸熟大黄、没药（制）、自然铜（锻）、骨碎补（烫）牛黄解毒片LiuhuangjieduPian【处方】人工牛黄5g雄黄50g石膏200g大黄200g黄芩150g桔梗100g冰片25g甘草50g【制法】以上八味……压片制成1000片【性状】本品为……【鉴别】（1）、（2）……（6）【检查】三氧化二砷其它应符合片剂项下有关的各项规定（附录ID）【含量测定】(三)制法1.制法项下主要叙述处方中药物共多少味（包括药引、辅料）。各味药处理的简单工艺，对质量有影响的关键工艺，应列出控制的技术条件（如时间、温度、压力、PH值等）。保密品种例外。2.属于常规或《中国药典》已规定的炮制加工品，在制法中不需叙述，特殊的炮制加工可在附注中叙述。3.制法中药材粉末的粉碎度用“粗粉”、“中粉”、“细粉”、“极细粉”等表示，不列筛号。4.一般一个品名收载一个剂型的制法；蜜丸可并列收载水蜜丸、小蜜丸与大蜜丸；制备蜜丸的炼蜜量要考虑各地气候、习惯等不同，应规定一定幅度，但规定幅度不应过大，以免影响用药剂量。如“100g粉末加炼蜜100-120g制成大蜜丸”。5.单味制剂如属取原料直接打粉或直接投料，按常规方法制作的，不需经过各种处理的，可不列制法，如珍珠粉胶囊。(三)制法第二节中药制剂质量标准的主要内容(四)性状制剂的性状指成品的颜色、形态、形状、气味等。外用药及剧毒药不描述味。(五)鉴别鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别。编写顺序为：显微鉴别、一般理化鉴别、色谱鉴别。1.显微鉴别：应突出描述易察见的特征。2.一般理化鉴别：（1）一般鉴别反应，如《中国药典》附录中已有规定，照《中国药典》附录方法。（2）荧光鉴别一般应采用365nm波长的紫外光灯，写为“置紫外光灯（365nm）下观察”。如用其他波长紫外光灯观察，应在括号内注明。第二节中药制剂质量标准的主要内容3.色谱鉴别中药制剂中有与《中国药典》收载品种的同一药味，一般尽可能采用与药材相同条件进行薄层色谱鉴别，描述也应统一。1.先描述通则规定以外的检查项目，其他应符合XX剂型下有关规定。2.通则规定的检查项目要列出具体数据的，或通则规定以外的检查项目，其描述次序为相对密度、pH值、乙醇量、总固体、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金属等。3.如对通则中某项检查有特殊规定的需列出。(六)检查(七)浸出物测定根据剂型和品种的需要，根据《中国药典》现行版浸出物测定的有关规定，选择适当的溶剂和方法进行测定。并规定限（幅）度指标。*无法进行某些成分含量测定时，可选择适宜溶剂浸出物测定:1.挥发性成分→乙醚等溶剂→挥发性浸出物2.含糖等辅料制剂≠水、醇溶剂浸出物九味羌活丸（皂甙类成分较多）乙醚脱脂后，正丁醇溶剂测定正丁醇浸出物溶剂选择必须具有针对性达到控制质量的目的(八)含量测定先写含量测定测定方法，再另起一行写含量测定限度规定。(九)功能与主治(十)用法与用量(十一)注意禁忌(十二)规格(十三)贮藏第三节中药制剂质量标准起草说明▲中药制剂质量标准起草说明内容(一)名称命名总的要求是明确、简短、科学，不用容易混淆、误解和夸大的名称，不应与已有的药品名称重复。另外，药品应以一方一名，即使是不同剂型同一处方，应用同名称并加不同剂型命名，不宜采用的命名法不以主药一味命名不以人名、地名或代号命名不用“灵”、“宝”命名，陷入俗套不以中西不同理论功效混杂命名注意剂型名称与实物相符(二)处方说明该药处方来源与方解（君、臣、佐、使）。如系保密品种，其处方需完整地列在起草说明中。(三)制法说明制备工艺全过程的每一步骤的意义，解释关键工艺的各项技术要求的含义及关半成品的质量标准。列出在工艺研究中各种技术条件及方法的对比数据、确定最终制备工艺及技术条件的理由。(四)性状叙述在性状描述中需要说明的问题。在此说明中药制剂定性鉴别项目选定的依据和方法1.鉴别项目的选定，原则上处方各药味均应进行试验研究，根据试验情况，选择列入标准中。2.理化鉴别和色谱鉴别需列阴性对照试验结果，以证明其专属性，并提供有三批以上样品的试验结果，以证明其重复性。药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。3.要求随资料附有关的图谱。(五)鉴别（1）现行国家药品标准收载者可直接采用；（2）由植、动物提取的需要说明原料的科名、拉丁学名和药用部位；（3）化学合成品注明供应来源；（4）验证已知结构的化合物需提供必要的参数及图谱，并应与文献值或图谱一致，未知物要求提供足以确证其结构的参数。（5）鉴别用对照品纯度检查可用薄层色谱法，点样量为鉴别常规点样量的10倍量，选择两个以上溶剂系统展开，色谱中应不显杂质斑点。4.色谱鉴别所用对照品及对照药材：检查是中药制剂质量的重要内容，有多种检查项目，可根据不同剂型作出规定。对于新药，必须作重金属、砷盐等有害物质的考察，并提供检测数据。必要时上正文。(六)检查*分三类检查1.质量参数类型（特殊杂质项目）例：大黄中土大黄川乌、草乌炮制后乌头碱的限量监测伪品的掺入，保证药品纯度和安全性2.剂型要求类型固体制剂要求水分酒剂、酊剂要求含醇量，总固体，相对密度，pH值等片剂、胶囊剂要求均匀度、溶出度等3.污染控制类型异物污染昆虫及微生物污染化学污染有害异物钝性异物土壤化肥化学除草剂农药杀虫剂水源黄曲霉素破伤风杆菌螨虫灰分、酸不溶灰分重金属、砷盐微生物检查1.药味的选定首选处方中的主药、贵重药、毒剧药首选其君药建立含量测定项目应选中药制剂中有大毒的药味也可依次选择臣药及其它药味(七)含量测定测定有效成分测定毒性成分测定总成分测定易损成分测定专属性成分其他:成分不明确的选指标性成分、浸出物或某一物理常数等为测定指标所测成分的药理作用应尽量与制剂的功能主治一致。2.测定成分的选择黄连与黄柏、枳实与枳壳、川芎与当归↓↓↓小檗碱橙皮甙阿魏酸对测定方法的选择应根据“准确、灵敏、简便、快速”的原则，同时要考虑方法的专属性、重现性、稳定性、适用性等。3.含量测定方法的确定⑴提取条件的选择：应以能最大限度地提取被测成分、样品含量高、测定结果稳定为标准。⑵净化分离方法的选定：原则为除去对测定有干扰的杂质，又不损失被检物质。并应结合回收率试验。⑶测定条件的选择：根据仪器性能和测试方法进行选择。选择灵敏度高、相对误差小以及稳定性好的条件为测定条件。4.方法学考察内容4.方法学考察内容⑷空白试验条件的选择：空白试验是消除测定过程中系统误差的一个重要手段。常用阴性对照法。⑸线性关系考察：1.线性关系:标准曲线相关系数r值一般应在0.999以上，薄层扫描的r值应在0.995以上。2.线性范围，即适当的样品量的确定；3.直线是否通过原点，以确定用一点法还是两点法去测定并计算。4.方法学考察内容⑹测定方法的稳定性试验：选定最佳的测定时间，⑺精密度试验：分光光度法及气相、液相色谱法应对同一供试液进行多次测定；薄层扫描法应对同一薄层板及异板多个同量斑点扫描测定，考察其精密度。用相对标准差（RSD%）来表示。⑻重复性试验：按拟定的含量测定方法，对同一批样品进行多次测定（平行试验6次或9次），计算相对标准差（RSD%），一般要求低于5%。4.方法学考察内容⑼分析方法的灵敏度：指单位浓度（或量）与响应值的比值。最小检出量是用信号强度为噪音强度两倍时的样品量来表示。⑽回收率试验：考察含量测定结果准确度的指标，回收率试验至少进行6次实验或3个浓度、9次测定实验，一般要求在95-105%之间，RSD应小于3%。5.含量限（幅）度中药含量限度表示法：规定一定幅度中药含量限度表示法规定标示量新药申报时应积累10批以上的含量数据，提出限度6.含量测定用对照品⑴如为现行国家药品标准收载者可直接采用。但必须是中国生物制品检定所统一下发的。否则应提供相应的数据