激素的作用机理

糖皮质激素简介糖皮质激素是世界上最广泛使用的药物，对多种炎症性疾病及免疫性疾病治疗有效。起效快，但其应用受限于全身各系统的副作用。慢性炎症性疾病的分子机制慢性炎症性疾病，包括了许多炎症细胞及免疫细胞的浸润和活化，这些细胞能释放多种炎症介质，影响和激活炎症位置上的实质细胞慢性炎症性疾病的分子机制由于不同的细胞、介质的参与，使慢性炎症性疾病炎症反应的方式明显不同，但全都是以多种炎症性蛋白表达的增加为特征，这些炎性蛋白中有些是在全部炎症性疾病中普遍存在，而另一些就仅限于某一种特定的疾病。慢性炎症性疾病的分子机制•大部分这些炎症性蛋白表达的增加是通过前炎性转录因子—如NF-κB（肿瘤坏死因子-κB）和AP-1（激活蛋白-1）的活化来调节基因转录水平•在所有炎症性疾病中，这些前炎症性转录因子被活化，在扩大和维持这些炎症性进程起着重要的作用糖皮质激素的作用机制•1、基因途径•2、非基因途径基因途径•与胞浆内的GR（糖皮质激素受体）或MR（盐皮质激素受体）结合才能起作用。•过程：a糖皮质激素被动弥散进入细胞；b与GRα结合后，使其脱离HSP（热休克蛋白）而成为激活状态；c糖皮质激素-GRα复合物迅速进入细胞核，与染色体上的糖皮质激素反应原件结合，启动或抑制其下游的基因表达，从而发挥生物效应。非基因途径•1、特异性非基因途径，糖皮质激素于其受体结合后，通过激活第二信使，抑制磷脂酶A途径发挥效应•2、非特异性非基因途径，可能由于糖皮质激素的亲脂特性，使之溶入细胞的各种脂质膜结构中，通过影响细胞的能量代谢和稳定溶酶体膜而发挥某些效应。•非基因途径目前尚未完全阐明。•糖皮质激素的药物代谢动力学•临床上常用的糖皮质激素的药物特点名称等效剂量（mg）相对抗炎活性水钠潴留血浆半衰期（h）血浆结合蛋白药效维持时间氢化可的松20121.7~2.1CBG、白蛋白8~12泼尼松5412.9~4.1CBG、白蛋白18~36泼尼松龙5412.7~4.1CBG、白蛋白18~36甲泼尼龙4501.6~3.4白蛋白18~36地塞米松0.752704.1~5.4白蛋白36~54•注：CBG，类固醇结合球蛋白影响糖皮质激素血药浓度的药物•增加糖皮质激素血药浓度的药物•药物•非双氢吡啶类钙离子拮抗剂（硫氮唑酮和维拉帕米）•克拉霉素与红霉素•抗真菌药（咪唑、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、咪康唑）•环孢素A•雌激素与孕激素影响机制抑制CYP3A4，（细胞色素P450的同工酶），可使甲泼尼龙的AUC（药物浓度-时间曲线下面积）上升150%，但仅使泼尼松龙清除率略有下降抑制CYP3A4，使甲泼尼龙清除率下降约40%~65%，但对泼尼松龙影响不大抑制CYP3A4，可使甲泼尼龙的AUC上升135%~300%，但对泼尼松龙影响不大使泼尼松龙清除率略有下降可以刺激肝脏合成CBG，使糖皮质激素更多地与之结合，血浆中的总浓度可提高1倍，但游离的糖皮质激素的量多保持不变（一般不需要调整剂量）•降低糖皮质激素血药浓度的药物•氨鲁米特•抗酸类药物•巴比妥类•胆汁酸结合剂（考来烯胺）•利福平•卡马西平缩短地塞米松的血浆半衰期降低口服糖皮质激素的吸收使诱导CYP3A4，使泼尼松龙、甲泼尼龙的代谢速度提高40%~200%在肠道内结合口服的糖皮质激素，减少其吸收诱导CYP3A4，可使泼尼松龙的AUC下降60%诱导CYP3A4，可使泼尼松龙及甲泼尼龙的半衰期缩短一半糖皮质激素的副作用•1、感染•2、皮肤及软组织的副作用•3、眼的副作用•4、水钠潴留•5、心血管系统的副作用•6、消化系统的副作用•7、肌肉的副作用•8、骨质疏松糖皮质激素的副作用•9、血糖升高•10、中枢神经系统的副作用•11、白细胞增多•12、生殖系统的副作用•13、肾上腺皮质功能不全•14、过敏•15、其它感染长期大量使用皮质类固醇激素可以降低机体的抵御疾病的能力，增加了细菌和真菌的感染机会，并能使原有结核病灶发生活动和扩散。在应用激素治疗的过程中要注意感染和结核的发生，以及时防治。糖皮质激素的使用量超过相当于每日口服10mg泼尼松的剂量或累积量超过700mg，感染（包括细菌、真菌、病毒）发生率就明显上升，而且，条件致病菌的感染发生率大大超过不使用糖皮质激素的患者。由于糖皮质激素能抑制感染中毒症状，常常掩盖感染，使之不易被早期发现而延误诊治。皮肤及软组织的副作用痤疮、紫纹、皮肤变薄、伤口愈合延缓、脱发、多毛、鳞癌、日光性紫癜，Cushion外貌（满月脸、水牛背）眼的副作用白内障、青光眼（有家族史者较多见）、突眼（罕见）、中心性浆液性脉络膜视网膜病变（罕见）。白内障、青光眼患者禁用糖皮质激素，使用中若出现这些副作用应停药。水钠潴留使肾脏重吸收水钠增加，尿量减少，导致机体的水钠潴留。大剂量激素冲击时，尤为明显。适当使用利尿剂可使其减轻。心血管系统的副作用a.高脂血症，增加动脉粥样硬化的发生。每日口服7.5mg泼尼松的剂量，可使心衰、心梗以及各种原因的总体死亡的相对危险度分别达到3.72、3.26及7.41。b.高血压，水钠潴留是此类高血压的主要原因，加用利尿剂可起到良好效果。c.猝死,甲泼尼龙冲击治疗（0.5-1克/次，静滴）过程中出现，原因不明，使用时注意不要快速静滴（应超过1小时）。消化系统的副作用增加消化性溃疡、上消化道出血的发生，予非甾体类消炎药合用发生率明显增加。肌肉的副作用•易出现在老年人及负氮平衡的患者中，典型表现为四肢肌肉近端肌肉进行性的乏力、萎缩，下肢长比上肢表现重，患者不能上下楼梯，甚至不能站立。一般没有肌痛。检查（肌酶、肌电图）多为正常。•多出现在泼尼松≥10mg/d,40mg/d更易出现，在使用达数周及数月内出现。•地塞米松较泼尼松、泼尼松龙更易发生肌病。•停药或减量后3~4周，患者症状会有好转。骨质疏松•机制：•1、抑制成骨细胞增生，促进其凋亡，从而抑制新骨的形成；•2、抑制成骨细胞胶原Ⅰ基因的表达，促进胶原酶3的表达以分解胶原Ⅰ和Ⅱ，导致骨基质减少：•3、促进破骨细胞分化并靠近骨表面；•4、减少肠道钙吸收，促进肾脏钙排泄。骨质疏松预防及治疗：阿法骨化醇或1，25二羟维生素D3：可有效预防糖皮质激素使用者骨质疏松的发生。元素钙及维生素D：仅能减缓、但不能完全阻止骨钙的丢失。二膦酸盐制剂：抑制破骨细胞及延长成骨细胞的寿命，减少骨钙的丢失，增加骨密度、减少骨折发生。（能通过胎盘且药物半衰期长，能致胎儿畸形，禁用于准备生育的妇女）骨质疏松预防及治疗：降钙素：具有与二膦酸盐制剂相同的效果，且对骨折患者有降低疼痛的作用。性激素：老年患者，性激素明显下降者。有利于对抗糖皮质激素导致的骨质疏松。定期监测24小时尿钙排出量，若400mg/24h，限盐及口服氢氯噻嗪以减少尿钙排出。血糖升高糖皮质激素可促进肠道吸收葡萄糖、肝脏合成葡萄糖，增加外周组织的胰岛素抵抗、抑制其摄取葡萄糖而导致血糖升高。原来糖代谢正常者因使用糖皮质激素出现血糖升高，停药后血糖能恢复正常。中枢神经系统的副作用失眠、欣快感、焦躁，极少数患者可出现抑郁。精神症状严重者应停用糖皮质激素。白细胞增多•原因：靠近血管内皮的中性粒细胞更多的进入血循环中，一般影响不大，但有时会因掩盖感染引起的白细胞高，耽误后者的诊断。•当白细胞15×109/L时，应认真排查潜在感染的可能。生殖系统的副作用•大剂量糖皮质激素可造成月经失调，男、女性生育能力下降。•妊娠早期使用，有可能使胎儿发生腭裂的危险性增加。•妊娠后期使用，短程使用可促进胎儿肺成熟、降低早产儿死亡率，但也可能会影响胎儿的脑发育，可能增加产后婴幼儿的胰岛素抵抗及下丘脑-垂体-肾上腺皮质内分泌轴的异常。肾上腺皮质功能不全•机制：糖皮质激素能抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质内分泌轴，导致肾上腺皮质分泌内源性激素减少，长期大量使用糖皮质激素患者，若突然停药，可以出现肾上腺皮质功能不全的表现，甚至危象。•容易出现肾上腺皮质功能不全者：a.口服相当于20mg/d以上剂量的泼尼松3周以上b.晚上服药c.已出现Cushion面容过敏•速发型过敏反应（罕见）：见于静脉注射糖皮质激素，表现为荨麻疹、血管神经性水肿、气管痉挛，甚至休克。高敏反应者，应皮试•迟发型过敏反应（相对较多）：出现在静脉、口服、外用2天以上，主要表现为红色斑疹，停用或改用其他类型的糖皮质激素可缓解其他•儿童生长发育迟缓、低钾血症，影响疫苗的接种效果、抑制各种皮肤测试（药敏测试、PPD等）、抑制促甲状腺激素分泌及T4转换为T3谢谢！