原发性肝癌诊疗规范之介入治疗

中晚期原发性肝癌的治疗付慧英原发性肝癌•背景•HCC之介入治疗•HCC之靶向治疗•HCC治疗展望原发性肝癌•背景•HCC之介入治疗•HCC之靶向治疗•HCC治疗展望消融索拉非尼Stage0PST0,Child–PughA早早期(0)单个肿瘤2cm原位癌早期(A)单发病灶or3个结节3cm,PST0晚期(C)门静脉浸润,N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术全身治疗治愈性治疗姑息治疗伴发疾病有无3个结节≤3cm升高正常单个肿瘤门静脉压力/胆红素StageDPST2,Child–PughC肝癌中期(B)多发结节r,PST0StageA–CPST0–2,Child–PughA–BHCCPS0~2PS3~4血管侵犯Child-PughC无有全身状况肝功能肝外转移Child-PughA/B无有肿瘤数目·TACE·放疗·分子靶向治疗·系统化疗·TACE·手术切除·放疗·分子靶向治疗·系统化疗1个2~3个≥4个肿瘤大小≤3cm＞3cm治疗选择·TACE·手术切除·+局部消融•肝移植·手术切除·TACE+消融·肝移植5cm≥5mAPASL指南不可手术切除JSH指南JSH指南推荐ChildPughA/B级、有血管侵犯或无血管侵犯但肿瘤数目＞4个或最大直径＞3cm可给予TACE/TAI治疗APASL指南推荐ChildPughA/B级、肿瘤数目＞3个或最大直径＞5cm有血管侵犯者可采取TACE治疗A期15.3B期27.1C期53.9D期按照BCLC分期方法分期，我国大部分肝癌患者为中晚期仅有20%的患者在诊断时可行根治性手术切除。大部分需要非手术治疗非手术治疗能使相当一部分患者的生活质量改善，生存期延长2.6能接受根治术的少！大部分需要非手术治疗*数据来源于2008—2009年的中国肝癌特征和治疗分析调研TACE91.44%N=2058应用比例（%）中国肝癌患者治疗现状介入治疗是目前我国HCC患者最重要的治疗手段TACE是最主要的介入治疗方式放射治疗消融治疗系统药物手术治疗介入治疗1.6%10.79%10.69%50.38%61.9%治疗策略TACE治疗中期HCC获益的循证依据19.LlovetJM,etal.Hepatology2003;37:429－442.20.LlovetJetal,Lancet2003;362:1907–17.10.LlovetJMetal.JHepatol2008;48:S20-S37.•荟萃分析显示TACE治疗总体显示生存获益（1978-2002）•中期HCC患者的中位生存期延长至20月试验患者人数随机效应模型的优势比(95%置信区间)Linetal,199863GETCH,199596Bruixetal,199880Pelletieretal,199873Loetal,200279Llovetetal,2002112总计503异质性p=0.140.010.10.51210100有利于治疗组有利于对照组p=0.017中期HCC患者的自然中位生存时间预计在16月左右，而化疗栓塞术使患者的中位生存时间延长到20月。肝癌介入治疗的理论基础•介入栓塞（TAE）治疗的理论依据–正常肝组织血供的70%-75%来自门静脉，肝动脉血供仅占25%-30%，肝癌血供的95%-99%来自肝动脉。栓塞肝动脉的肿瘤支可阻断瘤体血供，肿瘤坏死，对肝组织影响小。–栓塞剂可制成各种载药剂型，具有化学治疗、放射治疗等作用，除了阻断血供外还能直接杀伤肿瘤细胞。•肿瘤化疗的疗效与抗癌药在肿瘤内的浓度以及药物与肿瘤的•接触时间成正比，动脉灌注后，药物在组织内的峰浓度比值比静•脉给药提高40％～200％，药物浓度增加l倍，杀伤痛细胞的能•力可增加10～25倒1’21。另外，TACE减少了抗痛药与血浆蛋白•的结合率，其伞身的副作用明显降低。TACE还利用肿瘤动脉的•特殊性(廓清系统缺如)，将抗癌药大剂量、高浓度混悬灌沣于•肿瘤组织，IiP,I在阻断肝癌血供的同时使抗癌约滞留其中缓慢释•放，从而发挥栓塞和化疗的双重作用，有效地杀伤残留肿瘤细胞。•局部动脉灌注化疗（TAI）的优点–局部肿瘤组织药物浓度明显提高，全身循环药物浓度明显降低，具有明显的组织靶向性。–全身不良反应明显降低，但局部脏器不良反应相对较重。–化疗剂量可以大大提高。–疗效明显提高TAI时，肝脏药物浓度是全身的100-400倍，肿瘤组织与正常组织的药物浓度比达2-20∶1TAI•选择性肝动脉灌注（TAI）治疗是通过导管以等于或小于静脉给药的剂量动脉内灌注药物。这样可使靶细胞局部药物浓度提高和延长药物与病变接触时间，并且减少全身的药物总剂量，达到提高疗效和减少副作用的目的。常用的主要是化疗药物，化疗药物的疗效与肿瘤所在部位药物的有效血浓度及药物与肿瘤接触的时间呈正相关关系。另外也可以灌注中药制剂、CIK细胞过继性免疫治疗。TAE选择性肝动脉栓塞（TAE）是通过导管将栓塞剂选择性注入肿瘤血管和肿瘤供血动脉，阻断肿瘤供血，封闭肿瘤血管床，从而抑制肿瘤生长。这相当于把肿瘤“饿死”。TACE肝癌介入治疗是指经股动脉插管将抗癌药物或栓塞剂注入肝动脉的一种区域性局部化疗.它是目前非开腹手术治疗肝癌的首选方法，其疗效已得到肯定。选择性肝动脉化疗栓塞（TACE）就是经导管既给化疗药物，又给栓塞剂。通过两种途径消灭肿瘤。数字减影血管造影机严格掌握临床适应证规范化和个体化•介入放射学以影像诊断学为基础,并在影像设备的导向下,利用经皮穿刺和导管技术等,对一些疾病进行非外科手术治疗或者以取得组织学、细菌学、生理和生化材料，以明确病变性质。•介入所需的导向设备–最常用DSA(数字减影血管造影–（Digitalsubtractionangiography）–其次是B超、CT或MRI不能手术切除的中晚期患者可以手术切除，但由于其他原因(如高龄、严重肝硬化等)不能或不愿接受手术的患者国内经验表明，介入治疗对于包膜比较完整的巨块型肝癌和大肝癌比较有效血清AFP肿瘤病灶是否包膜完整、边界清楚门静脉有无癌栓主要适应证为不能手术切除的中晚期HCC，无肝肾功能严重障碍，包括：•巨块型肝癌：肿瘤占整个肝脏的比例＜70%•多发结节型肝癌•门静脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成•手术失败或术后复发者•肝功能分级（Child-Pugh）A或B级，ECOG评分0～2分•肝肿瘤破裂出血及肝动脉-门脉静分流造成门静脉高压出血肿瘤切除术前应用，可缩小肿瘤，有利于二期切除，同时明确病灶数目小肝癌，但不适合或者不愿意进行手术、局部射频或微波消融治疗者控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘肝癌切除术后，预防复发肝功能严重障碍（Child-PughC级）凝血功能严重减退，且无法纠正门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少合并活动性感染且不能同时治疗者肿瘤远处广泛转移，估计生存期＜3个月者恶液质或多器官功能衰竭者肿瘤占全肝比例≥70%癌灶；如果肝功能基本正常，可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞白细胞3.0×109/L（非绝对禁忌，如脾功能亢进者，与化疗性白细胞减少有所不同），血小板60×109/L适应证失去手术机会的原发或继发性肝癌肝功能较差或难以超选择性插管者肝癌术后复发或术后预防性肝动脉灌注化疗禁忌证肝功能严重障碍者大量腹水者全身情况衰竭者白细胞和血小板显著减少者肝肿瘤切除术前应用，可使肿瘤缩小，利于切除。同时能明确病灶数目，控制转移无肝肾功能严重障碍、无门静脉主干完全阻塞、肿瘤占据率小于70%外科手术失败或切除术后复发者控制疼痛，出血及动静脉瘘肝癌切除术后的预防性肝动脉化疗栓塞术肝癌肝移植术后复发者肝功能严重障碍，属Child-PughC级凝血机能严重减退，且无法纠正门静脉高压伴逆向血流以及门脉主干完全阻塞，侧支血管形成少者（若肝功基本正常可采用超选择导管技术对肿瘤靶血管进行分次栓塞）感染，如肝脓肿全身已发生广泛转移，估计治疗不能延长患者生存期全身情况衰竭者癌肿占全肝70%或以上者（若肝功能基本正常可采用少量碘油分次栓塞）‘80s第一例TACE术在日本进行对不可切除的HCC无明确的可获益的治疗方法19952002香港及巴塞罗那研究重新证实了TACE的疗效新英格兰发文认为TACE治疗肝癌无效1999确立BCLC分期TACE治疗被打入冷宫20112009TACE逐渐成为肝癌主要治疗方式TACE成为B期肝癌患者的标准治疗1995MurakamiMicrowave1976GoldsteinTAE1979NakakumaLipiodolTOCE1986LivraghiPEI1986OnikCryoablation1992MastersLaser1993RossiRAF1994OhnishiPAITIPS,stentinIVC,biliarytract,portalvein……基本操作肝动脉造影，采用Seldinger方法造影图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期；应做肠系膜上动脉造影，注意寻找侧枝供血DrSven-IvarSeldinger(1921-1998),aSwedishradiologistfromMora,DalarnaCounty介入常用的器械•穿刺针Seldinger法示意图SeldingerTechnique介入常用的栓塞物质•明胶海绵（固体、短、中效栓塞剂）•碘油（液体、长效栓塞剂）•无水酒精（液体、长效栓塞剂）•不锈钢圈（固体、长效栓塞剂）•聚乙烯醇（PVA）（固体、长效栓塞剂）药物途径药物→导管→肝动脉（100%）→肝静脉右心房→右心室→肺动脉→肺静脉→左心室→左心房→主动脉肾、肝(10%)和其他部位首过效应国内临床上最常用TACE治疗肝癌的依据：化疗药物肝癌组织95%～99%的血供肝动脉20%～25%的血供正常肝组织70%～75%的血供门静脉操作程序要点和分类肝动脉栓塞化疗(TACE)-1(即同时进行TAI和TAE)TACE××TACE为不能手术切除中晚期肝癌首选和最有效的治疗方法TACE前明确肿瘤部位、大小、数目及供血动脉超选择插管至肝右动脉及肝左动脉分别给予灌注化疗。导管头端应越过胆囊、胃右动脉与胃网膜动脉等血管化疗药物适当稀释，缓慢注入靶血管，灌注时间不应＜20min将超液化乙碘油与化疗药物充分混合成乳剂，用微导管超选择插入肿瘤的供血动脉支，经导管将混合物缓慢注入靶血管栓塞时应尽量避免栓塞剂栓塞正常肝组织或进入非靶器官操作程序要点和分类肝动脉栓塞化疗(TACE)-2在透视监视下依据肿瘤区碘油沉积是否浓密、瘤周是否已出现门静脉小分支影为界限，碘油用量通常为5～20ml，一般不＞30ml供血动脉明显增粗的肝癌患者，通常主张在碘油乳剂栓塞后加用颗粒性栓塞剂栓塞时应尽量栓塞肿瘤的所有供养血管勿将肝固有动脉完全闭塞，以利于再次TACE治疗操作程序要点和分类肝动脉栓塞化疗(TACE)-3由于栓塞不彻底和肿瘤侧支血管建立等原因，难以使肿瘤达到病理上完全坏死TACE治疗后由于肿瘤组织缺血和缺氧，残存肿瘤缺氧诱导因子（HIF）水平升高，从而使血管内皮生长因子VEGF高表达。这些因素可导致肝内肿瘤复发和远处转移TACE治疗的局限性是TACE治疗的最常见不良反应主要表现为发热、疼痛、恶心和呕吐等此外，还有穿刺部位出血、白细胞下降、一过性肝功能异常、肾功能损害以及排尿困难等一般来说，TACE后的不良反应会持续5～7天，经对症治疗后大多数病人可以完全恢复栓塞后综合征•介入治疗间隔期综合治疗：–宜采用保肝、提高免疫力及中医扶正固本治。•中医中药：介入术后2周，可开始应用。原则为扶正固本，补气，提高免疫力，调理。禁用以毒攻毒、软坚散结、活血化瘀、清热解毒类药物。•提高免疫力措施：干扰素、胸腺肽、转移因子、白细胞介素Ⅱ、肿瘤坏死因子、LAK细胞、香菇多糖、保尔佳等。可单独或选用2～3种药物联合使用。••疗效观察、分析的指标和方案–临床观察和实验室检查，前者指症状和体征的变化，后者包括