嘌呤核苷酸代谢(重点)

核苷酸代谢NucleotideMetabolism暨南大学医学院生化教研室费嘉核苷酸的生理功用核酸合成的原料细胞内能量的利用形式：如ATP生理调节介质：cAMP、cGMP辅酶的构成成分：FAD、NAD+、NADP＋活化中间代谢物：UDPG、SAM酶的变构调节剂：ATP、ADP、AMP等核酸磷酸核苷酸核苷磷酸-戊糖碱基水解核酸酶核苷酸酶核苷磷酸化酶何处去？进入磷酸戊糖途径或重新合成核酸分解合成嘌呤核苷酸代谢嘌呤核苷酸的结构GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代谢从头合成途径(denovosynthesispathway)补救合成途径(salvagesynthesispathway)嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成•定义•合成部位嘌呤核苷酸的合成代谢（重点）：从头合成（denovosynthsis）（1）原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、CO2NNNNCCCCC134256789天冬氨酸谷氨酰胺甘氨酸一碳单位一碳单位CO2（2）过程：两个阶段第一阶段：次黄嘌呤核苷酸(IMP)的合成第二阶段：腺嘌呤核苷酸(AMP)与鸟嘌呤核苷酸(GMP)的生成嘌呤核苷酸的从头合成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMPAMPGMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶1.IMP的合成过程①磷酸核糖酰胺转移酶②GAR合成酶③转甲酰基酶④FGAM合成酶⑤AIR合成酶目录IMP的合成R-5-PPRPPPRPP合成酶PRA酰胺转移酶GARFGARFGAMAIRCAIRSAICARAICARFAICARIMPGlnGlyGlnH2OCO2AspH2OATPATPATPATPNHNNNOR5`PfumarateCHO-FH4CHO-FH4IMP生成总反应过程目录AMP与GMP的生成IMPAspNAD+AMPGTPGMPGlnATP延胡索酸NNNNNH2NNNNONH2NNNNONADH+H+黄嘌呤核苷酸（XMP）腺苷酸代琥珀酸①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶2、AMP和GMP的生成目录AMPADPATP激酶激酶ATPADPATPADPGMPGDPGTP激酶激酶ATPADPATPADP（3）部位：以肝脏为主，其次是小肠粘膜及胸腺。并不是所有细胞都具有从头合成嘌呤核苷酸的能力。（4）特点：在磷酸核糖分子上逐步合成，而不是首先单独合成嘌呤碱再与磷酸核糖结合。嘌呤核苷酸的从头合成从头合成的调节：反馈调节关键酶：PRPP合成酶、PRPP酰胺转移酶调节剂：IMP、AMP、GMP等产物交叉调节：PRPP酰胺转移酶的调节•从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++调节方式：反馈调节和交叉调节目录嘌呤核苷酸的合成代谢补救合成途径（salvagepathway）概念：细胞利用现成的嘌呤碱基或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成途径。腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)•参与补救合成的酶腺嘌呤＋PRPPAMP＋PPiAPRT次黄嘌呤＋PRPPIMP＋PPiHGPRT鸟嘌呤＋PRPPGMP＋PPiHGPRT腺嘌呤核苷AMP腺苷激酶ATPADP反应：生理意义：（1）节省能量与氨基酸消耗（2）某些器官如脑、骨髓等，缺乏从头合成嘌呤核苷酸的酶体系，只能进行补救合成嘌呤核苷酸的合成代谢嘌呤核苷酸的相互转变AMP腺苷酸代琥珀酸IMPGMPXMPNH3NADPHNADP＋NH3脱氧（核糖）核苷酸的生成在二磷酸核苷（NDP）的水平上直接还原由核糖核苷酸还原酶催化脱氧嘧啶核苷酸（dUDP、dCDP)也是在二磷酸核苷的水平生成（dTMP除外）碱基OOHOHCH2OPOOOPOOHOOOHHCH2OPOOOPOOHO碱基NADPH+H+NADP++H2O核糖核苷酸还原酶NDPdNDP核糖核苷酸还原酶硫氧化还原蛋白-(SH)2硫氧化还原蛋白SS(还原型)(氧化型)NADPH+H+NADP+硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）嘌呤核苷酸的抗代谢物一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物，以竞争性抑制或“以假乱真”等方式干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。具有抗肿瘤作用嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤类似物：6-巯基嘌呤(6-MP)、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等6-MP补救合成途径6-MP核苷酸酰胺转移酶IMP转变为AMP和GMPHGPRT从头合成途径嘌呤核苷酸的抗代谢物氨基酸类似物：氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸等，结构与谷氨酰胺相似，可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用叶酸类似物：氨蝶呤及甲氨蝶呤，竞争性抑制二氢叶酸还原酶，抑制了四氢叶酸的生成，干扰了一碳单位代谢，从而抑制了嘌呤核苷酸的合成。嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷1-磷酸核糖碱基核苷酸酶核苷磷酸化酶补救合成或进一步分解NNNNNH2核糖NNNNOH脱氨基酶OHHOHNHHHA-腺嘌呤腺苷次黄苷核苷磷酸化酶PiH核糖-1-磷酸NNNNOHH次黄嘌呤H黄嘌呤氧化酶H2OO2NNNNOHHOHH2O2黄嘌呤氧化酶H2OO2黄嘌呤H2O2NNNNOHOHOH尿酸AMP次黄嘌呤GMP鸟嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸嘌呤核苷酸的分解代谢高嘌呤饮食体内核酸大量分解肾疾病嘌呤核苷酸代谢酶缺陷血中尿酸含量升高痛风尿酸盐晶体沉积血[尿酸]0.48mmol/LNNNNOHNNNNOH痛风的治疗次黄嘌呤别嘌呤醇别嘌呤醇抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸的生成与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸，减少嘌呤核苷酸的生成嘧啶核苷酸代谢嘧啶核苷酸的结构（一）嘧啶核苷酸的从头合成（重点）：主要是肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。•定义•合成部位•嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸嘧啶核苷酸的合成代谢从头合成（1）原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2NNCCCCCOOCHH3N-CH2OOC-+天冬氨酸谷氨酰胺CO2嘧啶核苷酸的合成代谢（2）过程：尿嘧啶核苷酸的合成：先合成嘧啶环，再与磷酸核糖结合CTP的合成：由UMP在激酶连续催化下生成UTP，再从谷氨酰胺接受氨基生成脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP或TMP）的生成：由dUMP甲基化生成•合成过程1.尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中氨N-乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）谷氨酰胺无分布氮源变构激活剂功能尿素合成嘧啶合成CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中氨N-乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）谷氨酰胺无分布氮源变构激活剂功能尿素合成嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶I、II的区别2.胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi3.dTMP或TMP的生成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP（3）从头合成的调节关键酶：天冬氨酸氨基甲酰转移酶（细菌）氨基甲酰磷酸合成酶CPS-II(哺乳动物)PRPP合成酶调节机制：反馈调节，UMP反馈抑制阻遏或去阻遏调节CPS-ICPS-II部位肝线粒体胞浆底物氨、CO2谷氨酰胺、CO2能量消耗2ATP消耗2ATP产物氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸调节受N-乙酰谷氨酸变构激活调节受UMP的反馈抑制作用参与尿素合成参与嘧啶合成CPS-I与CPS-II的比较补救合成嘧啶＋PRPP嘧啶核苷酸＋PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷UMP尿苷激酶ATPADP胸苷激酶——恶性肿瘤的指征脱氧胸苷TMP胸苷激酶ATPADP一些嘧啶、氨基酸或叶酸等的类似物，对代谢的影响及抗肿瘤作用与嘌呤抗代谢物类似。（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物•嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)嘧啶类似物：5-氟尿嘧啶（5-FU）5-FUFdUMPFUTPTMP合成酶TMP合成FUMP参入RNA分子，从而破坏RNA的结构与功能嘧啶核苷酸的抗代谢物氨基酸类似物：氮杂丝氨酸结构与谷氨酰胺相似，可抑制CTP的合成叶酸类似物：氨蝶呤及甲氨蝶呤，竞争性抑制二氢叶酸还原酶，抑制了四氢叶酸的生成，干扰了一碳单位代谢，从而抑制了TMP的合成，进而影响DNA的合成。核苷类似物：阿糖胞苷、环胞苷UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮杂丝氨酸胞嘧啶胸腺嘧啶b-脲基丙酸b-脲基异丁酸NH3+CO2b-丙氨酸b-氨基异丁酸H2OH2O嘧啶碱的分解代谢胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生嘧啶核苷酸的分解代谢NNHONH2胞嘧啶OHHNNHOOHNADPH+H+NADP+NH3NH3尿嘧啶NNHOOHHHHHOHH2CO2b-丙氨酸+2NH3+CO2NNHOOHHHHOH2HOHHOHHNH2CH2CH2OOHβ-丙氨酸NHNHOOCH3胸腺嘧啶NADPH+H+NADP+NHNHOOCH3HHHOHHOHHOHHNOCH3HHHOHH2CO2+NH3β-氨基异丁酸β-氨基异丁酸+CO2+NH3排出体外或进入有机酸代谢b-丙氨酸，b-氨基异丁酸尿酸代谢产物5-FU，氮杂丝氨酸，MTX6MP，6-巯基鸟嘌呤，氮杂丝氨酸、MTX等抗代谢物终产物反馈抑制合成过程某些酶活性终产物反馈抑制合成过程某些酶活性终产物反馈抑制磷酸核糖焦磷酸激酶终产物反馈抑制磷酸核糖焦磷酸激酶反馈调节各种原料合成嘧啶环，再与PRPP相连在PRPP的基础上利用各种原料合成嘌呤环程序天冬氨酸，谷氨酰胺，CO2，一碳单位天冬氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸、CO2，一碳单位原料嘧啶核苷酸嘌呤核苷酸（重点）：名词解释从头合成途径、补救合成途径、嘌呤核苷酸的从头合成、嘌呤核苷酸补救合成、嘌呤核苷酸抗代谢物、嘧啶核苷酸的从头合成、嘧啶核苷酸补救合成问答：1核苷酸在体内的生物学功能。2PRPP（磷酸核糖焦磷酸）在核苷酸代谢中的作用（核苷酸补救合成、嘌呤核苷酸的从头合成、嘧啶核苷酸的从头合成）3比较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸从头合成的异同点4简述痛风发病的生化机制及治疗