肺癌脑转移2015 (2)

孙新东2015-11-07肺癌脑转移的治疗进展脑转移瘤的发病率是原发性脑肿瘤的10倍以上美国每年新发脑转移瘤150,000（metastaticbraintumors，MBT)大约10%~20%的恶性肿瘤最终会出现脑转移其中最常见的为：肺癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤流行病学简介Gerstner,E.R.etal.JClinOncol;25:2306-23122007随着恶性肿瘤系统性治疗的进步和神经影像诊断技术水平的提高，脑转移瘤发生率明显增高乳腺癌恶性黑色素瘤肾癌结直肠癌Barnholtz-Sloan,J.S.etal.JClinOncol;22:2865-287220041973-2001美国底特律癌症监测肺癌、恶黑、肾癌、乳腺癌、结直肠癌脑转移瘤的发生状况肺癌在成人颅内恶性肿瘤中，转移性肿瘤占70%~90%。而恶性肿瘤患者的脑转移发生率约为20%~40%，在脑转移肿瘤中，原发灶为肺癌的患者最多，约占40%~50%，其次为乳腺癌、恶性黑色素瘤及胃肠道肿瘤等中国第三次肿瘤调查，卫生部2008流行病学简介ChinJRadiatOncol,July2008.17（4）发生脑转移的原发恶性肿瘤依次为：0102030405060肺癌乳腺癌黑色素瘤其它6050403020100肺癌乳腺癌恶性黑色素瘤其他肺癌为什么容易脑转移？肺血供和淋巴非常丰富，癌细胞极易侵入临近小静脉、毛细血管或淋巴管形成瘤栓，进入血循环肺组织中存在较多的由转移性糖蛋白组成的旁分泌因子，它刺激癌细胞生长、脱落、转移由于供脑的血量大，约占全部血循环的1/6~1/4,同时由于肺血管与椎静脉之间常有吻合支，所以脑部得到癌栓的机会较多.故更易转移至脑肺癌为什么容易脑转移？另有研究表明，肺癌细胞具有嗜神经组织的特性，对中枢神经系统有特别的亲和力此外，肺为活动性器官，咳嗽等因素引起胸腔压力的改变，均可促使癌细胞脱落进入血循环肺癌脑转移灶的影像学特征肺癌脑转移瘤倾向于多发。多发占70％～86％，单发仅占14％~30％80%～85%转移灶位于大脑,小脑占10％～15％，脑干仅占2％～3％脑膜转移不常见，多见于SCLC患者。癌细胞播散到软脑膜，经脑脊液扩散，可浸润皮质，颅、脊神经，同时引起脑脊液循环障碍转移灶周围的脑组织常由于局部压迫或血供不足，产生缺血水肿、坏死，甚至出血。肿瘤较大者中心常有坏死、囊性变肺癌脑转移瘤肺癌脑转移瘤左肺癌脑转移肺癌脑转移预后肺癌脑转移预后极差，不治疗中位生存期仅1个月，只用类固醇治疗2~3个月，WBRT治疗3~6个上世纪80年代由于CT及MRI普遍应用，得以早期诊断和治疗，通过综合治疗预后有所好转：一般中位生存期6~10个月，一年生存率30%~50%,2年生存率10%~25%Amenodola(2001年)用r刀+WBRT治疗238例肺癌脑转移，1年生存率33%，2年11%，3年8%，5年6%肺癌脑转移预后长期生存率国外高于国内，如Getman等报道5年生存率达18.8%.Takeshima等长期随访I0年以上，有2例肺癌脑转移分别存活11年及11.5年以上文献中另16例长期生存10年以上的肺癌脑转移患者，最长己达29年之久这表明预后还有进一步改善的可能，及时因人而异的综合治疗，可望改进疗效脑转移瘤预后卡氏评分70分年龄60岁仅限于脑转移转移的数目少及病灶小转移灶在非主半球重要功能区原发癌控制后发生脑转移的间隔时间长多因素分析，显示六大因素有利于生存率:LJROBP2000(47)993-993LJROBP2000(47)1001-1006I级II级III级年龄65≥65≥65KPS≥70≥7070原发疾病状况控制未控未控颅外转移无有有病人所占%206515中位生存（月）7.14.22.3RecursivePartitioningAnalysisclasses脑转移的预后指数分类（RPA分级）IJROBP2008(70)510-514评分00.51年龄6050-5950KPS7070-8990-100颅外疾病控制与否存在……控制颅内转移灶数目32-31评分中位生存时间(月）3.5-41136.91.5-2.53.80-12.6脑转移的评分(GPA)预后脑转移瘤的治疗目的主要是延长患者生存期，提高生存质量单独治疗外科手术观察放射外科(SRS)观察全脑放疗(WBRT)观察联合治疗外科手术WBRTSRSWBRT外科手术SRSWBRT化疗WBRT放疗增敏剂脑转移的治疗模式:预防性脑照射(PCI)小细胞肺癌非小细胞肺癌?其他大分割立体定向放疗(HFRT)近距离照射化疗放疗增敏剂细胞毒药物/细胞增殖抑制剂皮质激素综合考虑患者年龄，全身情况，神经功能状态，有无颅外多处转移，脑转移瘤的数目及部位等因素1.脑转移是全身转移的一部分------WBRT，可考虑给予化疗2.颅外病灶控制，一般情况好：①可手术者，手术+WBRT±SRS（1个病灶I，2~3个病灶IIb；或单用SRS(IIb)②不可手术者，WBRT+SRS；或单用SRSWBRT±SRS或SRSWBRT的地位WBRT指证：多发转移灶；或一般情况差，不适合手术或放射外科的单发病灶；或颅外肿瘤无法控制者WBRT的基本疗效：有效率（CR+PR)60%±中位生存期3~6个月1年生存率10~15%Oncologist2007(12)884-888作者年份例数方法中位生存（月）Harwoodansimson197710130/10Vs10/14.0-4.3Kurtx198125530/10Vs50/253.9-4.2Borgelt198013810/1Vs30/10Vs40/204.2-4.8Borgelt19816412/2Vs20/52.8-3.0Chatani19867030/10Vs50/253.0-4.0Haie-Meder199321618/3Vs36/6Vs42.9/134.2-5.3Chatani19947230/10Vs50/20Vs20/52.4-4.3Murray199744554.4/34Vs30/104.5全脑放疗的剂量与疗效全脑放疗剂量与疗效RTOG随机研究组中位生存(周)690130Gy/2wks30Gy/3wks40Gy/3wks40Gy/4wks21181816736120Gy/1wk30Gy/2wks40Gy/3wks151518760630Gy/2wks50Gy/4wks1817791630Gy/2wks30Gy/2wks+MISO*30Gy/3wks30Gy/3wks+MISO201718142006年Meta分析：改变时间、剂量、分割，并未提高疗效标准治疗：30Gy/10f或30Gy/12f分割剂量大于3Gy增加脑放射性损伤的风险性CochraneDatabaseSystRev2006;3:CD003869脑转移瘤大多数死于全身疾病未控，WBRT后的生存期一般不会太长。但WBRT1年后仍生存的病人可出现放疗相关的迟发性并发症注意力、记忆力减退脑萎缩脑组织坏死认知功能障碍内分泌功能失调痴呆MurrayKJ,IntJRadiatOncolBiolPhys,1997,39(3):571-574.WBRT的副作用（RTOG-9104）：SRS/SRT的适应症患者一般情况较好，KPS60分肿瘤体积小(直径小于3~3.5cm)、圆形、边界明确无明显颅内高压症状总体疗效：中位生存6~12个月1年生存率80~90%SRS/SRT还可有效治疗经WBRT或外科手术后复发的脑转移患者AlexanderE,etal.JNatlCancerInst1995;87:34-40BrenemanJC,etal.Cancer1997;79:551-557NoelG,eral.RadiotherOncol2001;60:61-67Alexander等报道:18例复发患者经SRS后，其1、2年局控率分别是85%和65%，中位生存期9个月Breneman等报道：复发患者经SRS后，其中位生存期可达10.75个月Noel等报道：54例复发患者经SRS后，其1、2年局控率分别是91.3%和84%颅内高压未得到控制转移瘤内有活动性出血难以耐受SRS/SRT的体位和时间SRS/SRT的禁忌症：GammaknifeX-rayknifeConformalStereotacticRadiosurgeryCSRSConformalStereotacticRadiotherapyCSRT对于少数转移灶（1~3）可选择的放疗方法WBRTSRS/SRTWBRT+SRS/SRT手术+WBRT手术+SRS/SRT（1）255例脑转移瘤（RPA1~3，1~3个）SRS组117例WBRT组138例MST（RPA-1）:15.4个月5.7个月（P＜0.0001）MST（RPA-2）:5.9个月4.7个月（P＜0.04）MST（RPA-3）:4.2个月2.5个月（P＞0.05）StrahlentherOncol.2004,180:263SRSvsWBRT对比研究（2）186例脑转移瘤（RPA1~2，1~3个）SRS组95例WBRT组91例MST：13个月7个月（P0.05）1年LC（RPA1）:59%26%（P=0.003）1年LC（RPA2）:71%21%（P＜0.001）1年OS（RPA1）:66%55%（P＞0.05）1年OS（RPA2）:46%22%（P＞0.05）Cancer.2007,110:1279（1）80例脑转移瘤（RPA2）SRS组62例S组18例1yearLC:93.5%61.2%（P=0.0002）MST：11.7个月11.0个月（P=0.61）JNeuro-oncol.2004,67:115SRSvsS对比研究（2）206例脑转移瘤（1~2个，RPA1~2）SRS组94例S组112例6MonthsOS：68%61%（P＞0.05）6MonthsLC:84%74%（P＞0.05）12MonthsOS：54%38%（P＜0.05）12MonthsLC:64%54%（P＞0.05）18MonthsOS：36%30%（P＞0.05）18MonthsLC:49%47%（P＞0.05）24MonthsOS：20%14%（P＞0.05）24MonthsLC:34%29%（P＞0.05）Cancer.2007,109:2515（1）97例颅外肿瘤已被控制的单发脑转移瘤（3.5cm）SRS：23例S+WBRT：74例1yearLC:100%85.1%（P=0.02）1yearOS：56%62%（P=0.11）（2）200例脑转移瘤（RPA1~2，1~2个转移瘤）SRS：94例，S+WBRT：106例1，2年OS无统计学差异（P=0.19）1，2年LC无统计学差异（P=0.25）IntJRadiatOncolBiolPhys.2003,55:1169Cancer,2007,109:2515SRSvsS+WBRT对比研究WBRT+SRS与手术+WBRT的比较--1~3个脑转移灶Wholebrainradiotherapyplusstereotacticradiosurgery(WBRT+SRS)versussurgerypluswholebrainradiotherapy(OP+WBRT)for1–3brainmetastases:Resultsofamatchedpairanalysis(RadesD.etal,EUROPEANJOURNALOFCANCER45(2009)400–404)基线特征总生存期比较颅内控制率比较局部控制率比较结论WBRT+SRS的疗效近期内优于WBRT+手术，长期疗效至少两者相当与手术+WBRT相比，WBRT+SRS的创伤更小，无需麻醉，因此更适合于治疗具有1~3个脑转移灶的患者（1）569例脑转移瘤（1~3个）随机分组SRS组268例SRS+