第十七章 抗中枢退行性疾病药

第十六章抗中枢退行性疾病药目的和要求：熟悉左旋多巴、苯海索、溴隐亭的作用机制和不良反应。中枢退行性疾病是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病主要包括帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)第一节抗帕金森病药PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。可分为原发性（即PD）和继发性（帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。原发性PD主要是黑质中多巴胺神经元变性，纹状体内多巴胺含量减少，使胆碱能神经功能相对占优势，所导致的一系列临床症状。假说1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡假说2：DA氧化－自由基学说一、拟多巴胺类药（一）多巴胺的前体药左旋多巴(levodopa)【药理作用及作用机制】1.L-dopa是DA递质的前体物质L-dopa多巴胺2.补充纹状体中多巴胺的不足纹状体AADC【体内过程】①口服后0.5-2h达高峰，吸收程度受到多种因素的影响，如胃排空延缓，胃液酸度增高或高蛋白饮食等均可降低其生物利用度②约1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被氨基酸脱羧酶AADC转化成DA③其余绝大多数的左旋多巴被肠黏膜等外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障药理作用和临床应用1.抗帕金森病左旋多巴广泛应用于各类帕金森病，但对吩噻嗪类等抗精神病药引起的帕金森病无效2.治疗肝昏迷根据假性神经介质学说，左旋多巴可补充正常神经传导介质的含量不良反应1.早期反应胃肠道反应原因：DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2－R处理和预防：①D2-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐②AADC抑制药卡比多巴可预防心血管反应30％的人在治疗初期出现直立性低血压：①DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放，②DA作用于动脉壁DA-R，舒血管另有些患者出现心律失常，可能是DA作用于心脏β－R，用相应的阻断剂有效2.长期反应①运动过多症：异常动作：手足、躯体、舌不自主运动。服用2年以上者，发生率：90％，可用DA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。②症状波动：服用3－5年后，40－80％出现症状波动：“开－关反应”。可用L-DA／AADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司莱吉米，少量多次服药等方法防治。③精神障碍；10－15％出现精神错乱，表现：梦幻、幻觉、幻视或抑郁症。可用氯氮平治疗药物的相互作用1.维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用2.抗精神病药（吩噻嗪和丁酰苯类）能阻滞黑质-纹状体多巴胺通路，利舍平耗竭多巴胺，能对抗左旋多巴的作用（二）L-Dopa增效药1.氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药：卡比多巴（α－甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周AADC心宁美：本品＋L-Dopa1:4或102.MAO-B选择性抑制药:司来吉米（丙炔苯丙氨）：对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。3.COMT抑制药：硝替卡朋：抑制COMT，抑制L-dopa的降解。4.多巴胺受体激动药：溴隐亭、金刚烷胺、利修来得、培高利特、阿扑吗啡溴隐亭药理作用DA2受体激动药激动结节漏斗部的D2受体：减少催乳素和生长激素的释放增大剂量激动黑质-纹状体通路的D2-R临床应用1.闭经或乳溢2.治疗PD,辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象二、抗胆碱药苯海索（安坦）临床评价：对PD疗效不明显，不良反应较多，现已少用适应证少数不能接受左旋多巴或多巴胺受体激动药的PD患者第二节抗老年性痴呆药老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失，可分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）AD病程3－20年，确诊后平均存活10年先有精神死亡，继之肉体死亡本病的组织学变化特征：老年斑、神经元纤维缠结、淀粉样蛋白沉积认知和记忆的解剖学基础：海马组织萎缩认知和记忆的功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍Ach－R变性，神经元数目减少。治疗以改善症状为主：胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药改善脑微循环药、钙拮抗剂一、胆碱酯酶抑制药他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。另可：促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO活性、促葡萄糖摄取等。可延缓病程6－12个月（注意肝毒性）。多奈派齐（Donepezil）：可逆性胆碱酯酶抑制药石杉碱甲（HuperzineA）：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药二、脑代谢激活药吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精、药物或CO中毒引起的记忆障碍。三、改善微循环药物甲磺酸双氢麦角碱α－R阻断药，扩血管，抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧临床应用：脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、AD等四、钙拮抗剂尼莫地平（Nimodipine)作用机制：阻Ca2+进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛作用特点：选择性作用于脑血管平滑肌，扩张脑血管，增加血流量，显著减少缺血性脑损伤临床应用①蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期②缺血性神经元保护和血管性痴呆（VD）再见