糖皮质激素构效关系

肾上腺皮质激素类药物AdrenocorticalHormones2020/2/292琼斯邹春兰2020/2/293激素hormone：音译为荷尔蒙，在希腊文中原意为“奋起运动”，为所有内分泌腺体所分泌的生物活性物质的总称。它们具有作用强大、活性高、用量小的特点，对机体的生理功能具有广泛的调节作用。第一节概述2020/2/294第一节概述肾上腺皮质激素由肾上腺皮质分泌，具有甾体母核，故又名“甾体激素”。又因可从胆固醇代谢衍生而来，故名“类固醇激素”。2020/2/295一、肾上腺解剖结构示意图2020/2/296二、肾上腺皮质分泌的激素盐皮质激素15%：醛固酮、脱氧皮质酮等。受RAS系统调节糖皮质激素78%：氢化可的松、可的松等。受垂体的促皮质激素（ACTH）调节。临床常用的是此类激素。性激素7%：DHEA、DHT、Estradiol等。受垂体促性腺激素的调节。2020/2/297三、肾上腺皮质激素分泌的调节精细的调节完美的功能2020/2/29801281642024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL激素的分泌规律2020/2/299ORCOCH2OH1234567891011121314151617182021ABCD构效关系共同结构特点：甾体母核21碳C4-5有双键C3有酮基C17上的二碳侧链（即C20羰基和C21羟基）为生理活性所必需2020/2/2910盐皮质激素的结构C17上无羟基C11无氧（11-去氧皮质酮），或有氧但与C18形成内脂环（醛固酮）。因对水盐代谢作用较强故名2020/2/2911糖皮质激素的结构结构特点：C17上有羟基C11位有酮基或羟基（酮基变羟基，活性增强）对糖代谢作用较强，故名2020/2/2912半合成糖皮质激素的特点经过结构改造:1、双键：C1和C2间引入双键，如可的松变为泼尼松，氢化可的松变为氢化泼尼松，其糖代谢和抗炎作用增强，水盐代谢略有减弱2020/2/29132、甲基：C6上引入甲基，氢化可的松变为甲泼尼龙，抗炎作用增强，水盐代谢作用减弱。甲泼尼松龙半合成糖皮质激素的结构特点2020/2/29143、羟基、甲基：C9上引入氟，C16上引入甲基或C16上引入α-羟基，氢化泼尼松分别变为地塞米松和曲安西龙，抗炎作用显著增强，对糖代谢影响小，几乎无水盐代谢作用，药物作用时间延长。地塞米松曲安西龙半合成糖皮质激素的结构特点2020/2/29154、氟：氢化可的松的9α位引入氟，成为氟氢可的松，抗炎作用提高，水钠潴留作用也增强。若在6α与9α都引入氟，成为氟轻松，亦然。氟轻松半合成糖皮质激素的结构特点2020/2/2916第二节糖皮质激素类药物糖皮质激素（glucocorticoids,GC）类药物，作用广泛，与剂量密切相关。在生理剂量下:GC主要影响物质代谢过程。如糖代谢、蛋白质代谢、脂肪代谢、核酸代谢和水、电解质代谢等生理作用。应激剂量下：通过允许作用，适应内外环境变化的刺激超生理剂量：除了影响代谢外，还有抗炎、免疫抑制和抗休克等重要的药理作用，但超生理剂量GC会造成许多不良反应，这主要是由于GC对物质代谢的影响造成的。2020/2/2917【生理效应与对物质代谢的影响】生理量主要影响物质代谢1.糖代谢：肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑2.蛋白质代谢：加速分解，大量可抑制合成3.脂肪代谢：短期无影响，大量促分解抑合成。久用激活四肢皮下酯酶，升高血脂、脂肪重新分布——满月脸、水牛背、向心性肥胖（centralobesity)原因：①促进糖原异生②使葡萄糖分解减慢③减少机体对葡萄糖的利用大剂量时：可诱发、加重糖尿病。生理意义：应激时充分利用非糖物质供能，减少机体其他组织对糖的利用，葡萄糖优先供CNS使用。部位：胸腺、淋巴腺、肌肉、皮肤、骨大量用药结果：可致胸腺淋巴腺萎缩免疫下降、消瘦、皮肤菲薄、骨质疏松、伤口难愈合、尿氮↑，负氮平衡预防：合用蛋白质同化激素，苯丙酸诺龙、雄激素等2020/2/29184、核酸代谢影响敏感组织的核酸代谢,诱导合成特异mRNA,促进多种功能蛋白质及酶蛋白的合成，从而影响物质代谢.5、水和电解质代谢较弱的盐皮质激素样作用，保钠排钾。增加滤过率、拮抗ADH，产生利尿作用。可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，甚至引起低血钙。长期应用可致骨质脱钙，造成骨质疏松。【生理效应与对物质代谢的影响】2020/2/29196、抗应激作用阿狄森氏病（慢性肾上腺皮质功能不全综合症）的治疗基础【生理效应与对物质代谢的影响】2020/2/2920【药理作用】1、抗炎作用2、免疫抑制、抗过敏作用3、抗毒作用4、抗休克作用5、对血液成分的影响6、中枢作用7、其它作用2020/2/29211、抗炎作用特点：（1）作用强大（2）非特异性抗炎（3）抑制炎症不同阶段炎症早期：抑制毛细血管扩张、降低毛细血管的通透性，可减轻渗出、水肿、白细胞浸润及吞噬反应，从而改善红、肿、热、痛症状；炎症后期：可抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。药理作用2020/2/2922炎症反应与糖皮质激素抗炎作用的两重性防御和修复炎症损伤和后遗症减轻炎症反应，防止后遗症抗炎作用↓防御功能，感染加重扩散药理作用2020/2/2923【药理作用机制】1、受体机制-基因效应GC受体的结构示意图基因转录活化有关与受体复合物的转位有关2020/2/2924CBGSGRHSPIP基因效应示意图皮质激素结合蛋白糖皮质激素糖皮质激素受体热休克蛋白亲免疫蛋白2020/2/2925【药理作用机制】2、抗炎症机制——通过受体介导的基因效应调节转录而抗炎抑制炎症介质的产生和释放：GC诱导产生的脂皮素和调脂素可以抑制PLA2的活性，减少花生四烯酸的产生释放，进而减少炎症介质如白三烯、前列腺素的释放，抗炎。还诱导血管紧张素，降解缓激肽，抗炎抑制细胞因子产生和黏附分子表达：GC抑制多种白介素、TNFa、干扰素等表达，使炎症部位白细胞浸润减少，通透性降低，抑制纤维增生和淋巴细胞分化，抗慢性炎症。抑制NO合成：NO也是炎症因子之一，可增加渗出、造成水肿和组织损伤。NOS催化NO合成，GC可抑制其表达。其他因素：2020/2/2926【药理作用】1、抗炎作用2、免疫抑制、抗过敏作用3、抗毒作用4、抗休克作用5、对血液成分的影响6、中枢作用7、其它作用2020/2/29272、免疫抑制和抗过敏作用免疫反应：是机体免疫系统在抗原刺激下所发生的一系列变化。GC对免疫系统抑制作用：影响免疫反应多个环节：①抑制巨噬对抗原的吞噬和处理；②促使人的淋巴细胞向血液以外的组织移行，迅速减少血液中的淋巴细胞数目。小剂量抑制细胞免疫（T细胞介导）；大剂量干扰体液免疫（B细胞介导），抑制B细胞转化为浆细胞的过程，使抗体产生减少。抑制过敏介质的产生,减轻病理反应而抗过敏.【药理作用】2020/2/29283、抗休克超大剂量时抗休克。为抗炎、抑制免疫和抗内毒素的综合结果，与下列因素有关:①↑心血管对儿茶酚的敏感性、兴奋心脏、↑心肌收缩力；②降低血管对某些缩血管物质的敏感性，扩张痉挛收缩的血管、使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成；④提高机体对细菌内毒素的耐受力，但不能直接中和或灭活内毒素，对外毒素无效。【药理作用】2020/2/29294、其他作用（1）退热：抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少致热原释放有关（2）对血液造血系统：刺激骨髓造血使中性粒细胞增多，但抑制其游走、吞噬及消化功能，减弱对炎症区的浸润与吞噬活动。使红细胞和血红蛋白含量增加、血小板及纤维蛋白原浓度增加，凝血时间缩短。抑制淋巴组织，肾上腺皮质功能亢进者的淋巴细胞减少，淋巴组织萎缩。【药理作用】2020/2/29304、其他作用（3）骨骼：抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨盐不易沉着，骨质形成发生障碍而导致骨质疏松症。可促进钙自尿中排泄，使骨盐减少发生骨质疏松必须停药【药理作用】2020/2/29314、其他作用（4）对中枢神经系统的影响能影响认知能力及精神行为，并能提高中枢神经系统兴奋性（减少脑内GABA水平）可出现欣快、不安、行动增多、激动、失眠甚至产生焦虑、抑郁及不同程度的躁狂等异常行为，甚至诱发癫痫发作或精神失常。儿童用大剂量时易发生惊厥。【药理作用】2020/2/29324、其他（5）对胃肠道的作用可增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增强食欲，促进消化。由于对蛋白质代谢的影响，胃黏液分泌减少，上皮细胞更换率减低，使胃黏膜自我保护与修复能力削弱。长期应用有诱发或加重溃疡形成的危险。【药理作用】2020/2/2933体内过程1.吸收：脂溶性高，口服、注射均易吸收；局部用药量大可致全身作用。2.分布：全身分布。入血后10%为游离型，另外90%与血浆蛋白结合（其中80%与皮质激素转运球蛋白CBG结合)；CBG在肝脏合成，性激素可刺激其合成。肝、肾疾病时，游离型GC增加。妊娠期游离GC减少。3.代谢：肝脏内还原代谢（A环C4-5双键）;肝功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why?2020/2/2934体内过程4、排泄：90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物17-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。根据作用时间长短GC分为：短效12h：可的松中效12～36h：曲安西龙长效36h：地塞米松2020/2/29351.严重感染2.替代疗法3.自身免疫性疾病和过敏性疾病4.休克5.血液病6.局部应用糖皮质激素的临床应用2020/2/29361、严重感染目的：消除有害的炎症、过敏反应，迅速缓解症状，防止重要器官的损害，有助于病人渡过危险期。适应症：严重中毒性感染伴有休克。无抗菌作用，且降低机体的防御功能，必须在足量使用抗生素的条件下使用；严重的病毒性感染。严重的非典型肺炎、病毒性肝炎、流行性腮腺炎和乙型脑炎，缓解症状。无抗病毒作用，一般病毒感染不用（用后感染易扩散）渗出型炎症治疗和预防后遗症。2020/2/29372、替代疗法(replacementtherapy)适应症：急、慢性肾上腺皮质功能减退症肾上腺皮质危象Addison’s病脑垂体前叶功能减退（ACTH释放减少）肾上腺次全切除术后目的:小剂量给药，维持生理需要。2020/2/29383、自身免疫性疾病和过敏性疾病自身免疫性疾病选用糖皮质激素治疗有缓解症状的作用，停药后易复发。过敏性疾病应用糖皮质激素通过免疫抑制作用，可迅速缓解组织损害和炎症症状，但停药后易复发。预防器官移植的免疫排斥反应与其他免疫抑制剂合用效果好2020/2/29394.抗休克感染中毒性休克糖皮质激素是首选。在有效抗菌治疗前提下，及早、短时间、大量突击应用，在改善微循环和脱离休克状态后，在抗菌药物停用之前停用。（阿托品，伴高热和心率快的不用）过敏性肾上腺素是首选，GCS是次选低血容量补液、补血、纠正电介质紊乱效果不佳时，使用超大剂量（机制？）心源性应针对病因治疗。2020/2/29405、其他呼吸系统疾病支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重期，可减轻炎症、降低气道高反应性、控制哮喘症状等。肾脏疾病慢性肾炎和肾病综合症首选药物心血管系统疾病急症如严重心肌梗死、完全性房室传导阻滞、顽固的心力衰竭、重症中毒性心肌炎、急性非特异性心包炎等，可加用GC,消除变态反应，抗毒素，改善心功能2020/2/29415、其他血液病对急性淋巴细胞性白血病，尤其是儿童急性淋巴细胞性白血病，有较好的疗效；对再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症和血小板减少症也有效皮肤、关节湿疹、接触性皮炎、银屑病1%普鲁卡因注射液+醋酸氢可：肌注、关节腔注射、穴位注射眼科疾病局部用于眼前部的炎症如结膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效对于眼后部炎症如脉络膜炎、视网膜炎则需全身或球后给药