肌松药拮抗

肌松药的拮抗与Sugammadex南京医科大学一附院麻醉科刘存明Australia近20年麻醉死亡的主要原因之－是残余肌松作用拮抗不全残余肌松作用是麻醉恢复期的杀手!Tiret(法国）20万例全麻病人中，麻醉死亡65例。半数的麻醉死亡是因残余肌松呼吸抑制。Lunn(英国）11例全麻后呼吸抑制中，6例与残余肌松作用有关。中华麻醉学杂志，200042%24%34%抬头5sTOF0.7OK警惕残余箭毒化作用72例应用d-Tc的全麻病人送达PACU时的测试结果（Mogensen,1979）ResidualparalysisinPACU(%)TOFratio0.70Longdurationofaction(%)1979d-tc,Panc,Gal421988Panc361990Panc39Intermediatedurationofaction1988Atracurium41988Vecuronium91990Atracurium21990Vecuronium4Shortdurationofaction1996Mivacurium12TOFr0.70全部诉说不舒服TOFr0.90全部诉说视力不好结论TOFr0.70是不能接受的指标TOFr至少不0.901stAsiaEsmeronandNeuromuscularMonitoringExpertMeetingBangkok,THAILAND2003-12-13Kopmann,etal.的研究结果(健康自愿者，清醒状态下)残余肌松的危害（1）增加低氧血症或/和高碳酸血症的发生率由于机体的呼吸肌（如膈肌）与非呼吸肌（如手部肌肉）对肌松药的敏感性不同，起效时间以及作用时效有所区别。肌松作用的消退过程中，膈肌功能最先恢复，而上呼吸道肌群肌松药作用时效明显比膈肌的时效长，所以，尽管膈肌的呼吸功能已基本恢复，一些上呼吸道肌群很可能仍然处于一定的阻滞深度，其调节呼吸系统的功能尚未完全恢复，容易导致低氧血症的发生。降低化学感受器对低氧的敏感性。有研究表明，维库溴铵引起的部分肌松阻滞作用在低氧状态下可以降低颈动脉体化学感受器的敏感性，导致机体对缺氧刺激的通气调节功能受损。残余肌松的危害（2）影响咽部及上端食道的功能，增加返流和误吸的发生率通过咽部视频x线照相及流体力学测量的方法也证实,咽部功能不全在TOFR0.6、0.7、0.8时的发生率分别为28%、17%和20%，直到TOFR0.9时发生率才降低到13%。部分肌松作用会使食管括约肌的静息张力降低,咽缩窄肌的收缩力下降,可能导致误吸。残余肌松的危害（3）增加术后肺部并发症的发生率Berg等研究了全麻术后6d内发生肺部渗出和肺不张等呼吸系统并发症的情况。使用泮库溴铵的病人中,存在残余肌松者发生肺部并发症明显高于没有残余肌松的,为16.9%比4.8%。而在阿曲库铵组和维库溴铵组中,有或无残余肌松病人发生肺部并发症的几率没有差别。使用泮库溴铵后TOFR0.7，是发生术后肺部并发症的潜在危险因素。1.如何减少残余肌松带来的危害？2.如何判断残余肌松的程度？影响肌松药恢复及拮抗药作用的因素1.肌松阻滞程度2.抗胆碱酯酶药种类3.抗胆碱酯酶药的剂量4.肌松剂清除的延缓5.酸碱平衡和电解质失调6.低温7.年龄8.药物间的相互作用吸入麻醉药抗生素其它Europeanapproachispossible,but….•Calibrated&continuousmeasurement•T4/T1≥1•(handadapter)ifT4/T11Neostigmine40μg/kgAtropine15μg/kgJCA2003…ifAMGhadnotbeenavailable,trachealextubationwouldhavetakenplaceatatimeweretheTOF-Rwasbelow0.4…..N-M兴奋传导安全限肌松监测的局限性N-MTM的“冰山”理论肌松监测的局限性临床肌松作用充分恢复的指征可按指令睁眼可较长时间伸舌抬头持续5s以上能够持续握手能有效地进行咳嗽潮气量≥10-15ml/kg吸气压力至少25cmH2O拮抗时机自主呼吸恢复,TOFT2出现纠正内环境紊乱（呼酸,代碱,低血压,低体温,低钾,等）去极化Ⅱ相阻滞,TOFr0.30与抗胆碱药合用与新斯的明0.07mg/kg的等效阿托品量为0.026mg/kg(Atropin:Neostigmin=0.37:1.0)残余肌松作用的拮抗拮抗的危险：拮抗时机过早，拮抗药物剂量不足，因残存肌松药的作用时限长于所用的抗胆碱酯酶药，导致神经肌肉功能的“再箭毒化”，引起通气功能不全。抗胆碱酯酶药用量过大或抗胆碱药用量不足，造成毒蕈碱样副作用。新斯的明逾量症状：１.视物模糊２.恶心，呕吐，腹泻３.呼吸短促，困难，喘鸣４.唾液及支气管分泌物增多５.胃痉挛及腹痛６.心动过缓７.神志迷糊８.抽搐或阵挛禁用或慎用新斯的明哮喘心律失常（尤其是传导阻滞）心脏术后或心肌缺血机械性肠梗阻或尿路感染、闭塞.孕妇禁忌和慎用情况拮抗药避免术后残留肌松作用正确使用中效肌松药拮抗肌松作用拔管指征PACU需要一种新的肌松药拮抗药起效迅速副作用小能够拮抗深度阻滞在其它麻醉药存在的情况下仍然有效一种新的肌松拮抗药问世了ORG25969Suggamadex光明Cyclodextrins（环糊精）是一组寡糖中心亲脂外面亲水常被用作增溶剂WHICHCYCLODEXTRINFITSBEST?maximumreversalEC50a-cyclodextrin9.7%360mMb-cyclodextrin29.0%360mMg-cyclodextrin94.1%34.6mMWHICHCYCLODEXTRINFITSBEST?maximumreversalEC50g-cyclodextrin94.1%34.6mMsugammadex95.1%1.2mMsugammadex是一组寡糖，由亲脂核心和亲水外端组成的圆柱体胶囊。第一幅图为罗库溴铵，第二幅图为sugammadex。第三及第四幅图为罗库溴铵与sugammadex以1:1形成紧密复合物的正、侧面图Sugammadex和罗库溴铵复合物，内部白色球状物为罗库溴铵，外部红绿支架物为sugammadexplasmarocuroniuminequilibriumwithtissuestartofinjectionofOrg25969plasmaconcentrationoffreerocuroniummolecules=0morerocuroniummoleculesareboundtoOrg25969Org25969moleculesaremovingintothetissuemorerocuroniummoleculesareboundsugammadex分子量为2,178Daltons，而rocuronium是610Daltons。它们的结合是1:1molarratio。所以拮抗1mgofrocuronium大约需要4mg(3.57mgtobeexact)ofsugammadex。即如需拮抗rocuronium0.6mg·kg–1大约需要sugammadex2.4mg·kg–1。但它们的结合是动态的，即在一部分结合时，另一部分在解离。在2μMsugammadex与2μMrocuronium结合时，大约20%处于游离状态。但此浓度对一般病人的肌松影响不大，对肌松药敏感的病人就有危险，如重症肌无力病人。可通过增加sugammadex剂量来解决。ORG25969specificitySugammadexinvolunteers0.1-8.0mg/kgdosesWithoutpriorrocuroniumAdministered3minafterrocuroniumNeuromuscularmeasurementsSafetyAssessments1.0mg/kgOrg25969(23min)Placebo(45min)2.0mg/kgOrg25969(13min)4.0mg/kgOrg25969(3.2min)TOFrecordingsafteradministrationof0.6mg/kgrocuroniumandOrg25969GijsenberghF,etal.2002ASAMeetingA-1008Rocuronium0.6mg/kgTimeofantagonism:AppearanceofT2DoseofsugammadexPlacebo,0.5,1.0,2.0,3.0or4.0mg/kgSugammadex4mg/kgPlaceboRocuronium0.6mg/kgfollowedbysugammadexatreappearanceofT20510152025Placebo0.51234Time(min,median)Dose(mg/kg)214.33.31.31.21.1对深度阻滞的拮抗作用Miller等研究其拮抗深度神经肌肉阻滞作用，环糊精与新斯的明拮抗罗库溴铵产生90%阻滞（ED90）和深度阻滞（3×ED90）的拮抗作用不同。T1抑制90%的阻滞，环糊精和新斯的明都有拮抗作用，而3×ED90深度阻滞只有环糊精能拮抗，而新斯的明即使给予很高剂量效果仍不明显。Rocuronium0.6mg/kgfollowedbyincrementstomaintaindeepblockat10PTCsReversalafter2hrsofdeepblockatrecoveryofT2DosesofOrg259690.5,1.0,2.0,4.0and6.0mg/kgTimestoTOFratioof0.9withreversalatT2afterdeepblockfor2hoursDose(mg/kg)Time(Median(range))0.55:29(4:50-11:26)1.02:42(1:49-3:40)2.01:46(1:00-2:31)4.01:04(0:57-2:19)6.02:41(1:08-3:56)ReversalofProfound,High-doseRocuronium–inducedNeuromuscularBlockadebySugammadexatTwoDifferentTimePointsInternational,Multicenter,Randomized,Dose-finding,SafetyAssessor–blinded,PhaseIITrialFriedrichK.Pu，ChristopherRex,AndreasW.Sielenka，CasperClaudius,PerBoLarsen,MartineE，MatthiasEikermann,KarinS.Khuenl-BradyAnesthesiology2008;109:188–97Reversingahighdosedeeprocuroniumblockwithsugammadex1.0or1.2mg/kgofrocuroniumReversalat3or15minafterrocuroniumDosesofOrg259692.0,4.0,8.0,12.0and16.0mg/kgTrialPlanoftheStudyShowingtheNumberofSubjectsperDoseofRocuroniumandperTimePointofAdministration1.0mg/kg1.2mg/kgDoseGroupTreatmentRocuroniumRocuronium3min15min3min15min1Placebo535322mg/kgsugammadex11511534mg/kgsugammadex11511548mg/kgsugammadex115115512mg/