中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识

中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识高尿酸血症相关疾病诊疗多学科共识专家组中华内科学杂志（2017年3月）首个多学科专家共识随着社会经济发展，人们生活方式及饮食结构改变，我国高尿酸血症(hypemricemia，HUA)的患病率逐年增高，并呈年轻化趋势，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。血尿酸升高除可引起痛风之外，还与肾脏、内分泌代谢、心脑血管等系统疾病的发生和发展有关。既往部分学科已从本专业出发制定了相关临床指南或专家共识，各有侧重。本共识参照系统医学模式，邀请风湿免疫、肾脏、内分泌代谢、心血管、神经、泌尿和中医科等学科专家共同讨论、制定而成，是我国HUA相关疾病的首个多学科专家共识，旨在推动多学科协作，指导和规范HUA相关疾病的临床实践。一、HUA定义根据流行病学资料，既往HUA定义为正常嘌呤饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平男性420umol／L，女性360umol／L。因尿酸盐在血液中的饱和浓度为420umoL／L(不分性别)，超过此值可引起尿酸盐结晶析出，在关节腔和其他组织中沉积。因此，本共识将血尿酸水平420umol／L(7mg／dl)定义为HUA。二、HUA流行病学血尿酸水平受年龄、性别、种族、遗传、饮食习惯、药物、环境等多种因素影响。我国目前尚缺乏全国范围的HUA流行病学调查资料。来自不同时间、地区的资料显示，近年来HUA患病率总体呈现增长趋势，近10年的流行病学研究显示，我国不同地区HUA患病率存在较大的差别，为5．46％～19．30％，其中男性为9．2％～26．2％，女性为0．7％～10．5％。痛风的患病率各地报道0.86％～2.20％不等，其中男性为1．42％～3．58％，女性为0．28％～0．90％。HUA及痛风的患病率随年龄增长而增高，男性高于女性，城市高于农村，沿海高于内陆。三、HUA系统性损害的病理生理尿酸由饮食摄入和体内分解的嘌呤化合物在肝脏中产生(图1)，约2／3尿酸通过肾脏排泄，其余由消化道排泄。尿酸经肾小球滤过、近端肾小管重吸收、分泌和分泌后再吸收，未吸收部分从尿液中排出(图2)。正常情况下，体内尿酸产生和排泄保持平衡，凡导致尿酸生成过多和／或排泄减少的因素均可导致HUA（附件1）。当血尿酸超过饱和浓度，尿酸盐晶体析出可直接黏附、沉积于关节及周围软组织、肾小管和血管等部位，趋化中性粒细胞、巨噬细胞；细胞与晶体相互作用后释放致炎症因子(如IL一1β、IL一6等)以及金属蛋白酶9、水解酶等，引起关节软骨、骨质、肾脏以及血管内膜等急慢性炎症损伤。HUA引起心、脑、肾等多器官损害的机制包括促进氧自由基生成、损伤血管内皮细胞、上调内皮素并下调一氧化氮合酶的表达，导致血管舒缩功能失调；引起LDL-C氧化修饰，导致动脉粥样硬化；损害线粒体、溶酶体功能，引起肾小管上皮细胞和心肌细胞凋亡等；激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致血管重构、器官受损；促进炎性反应，导致血小板聚集黏附。(一)HUA(一)HUA正常饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平420umol／L即可诊断HUA。血液系统肿瘤、慢性肾功能不全、先天性代谢异常、中毒、药物等因素可引起血尿酸水平升高(附件2)。年龄25岁、具有痛风家族史的HUA患者需排查遗传性嘌呤代谢异常疾病。(二)痛风HUA患者出现尿酸盐结晶沉积，导致关节炎(痛风性关节炎)、尿酸性肾病和肾结石称为痛风，也有学者仅将痛风性关节炎称为痛风。HUA患者突发足第一跖趾、踝、膝等单关节红、肿、热、痛，即应考虑痛风可能，长期反复发作的患者可逐渐累及上肢，伴有痛风石形成。根据病程，痛风可分为4期：(1)无症状HUA期；(2)痛风性关节炎急性发作期；(3)痛风性关节炎发作间歇期；(4)慢性痛风性关节炎期。痛风诊断要点如下1．痛风性关节炎：中青年男性多见，常首发于第一跖趾关节，或踝、膝等关节。起病急骤，24h内发展至高峰。初次发病常累及单个关节，持续数天至数周可完全自然缓解，反复发作则受累关节逐渐增多，症状持续时间延长，两次关节炎发作间歇期缩短。2．痛风石：未经治疗的患者首发症状20年后约70％可出现痛风石，常出现于第一跖趾、耳郭、前臂伸面、指关节、肘关节等部位。痛风石可小如芝麻，大如鸡蛋或更大，受挤压后可破溃或形成瘘管，有白色豆腐渣样排出物。3．关节液检查：急性期关节滑囊液偏振光显微镜下可见双折光的针形尿酸钠晶体，具有确诊价值。4．关节B超检查：关节腔内可见典型的“暴雪征”和“双轨征”，具有诊断价值。关节内点状强回声及强回声团伴声影是痛风石常见表现。5．双能(源)CT：特异性区分组织与关节周围尿酸盐结晶，具有诊断价值。6．X线：早期急性关节炎可见软组织肿胀，反复发作后可出现关节软骨缘破坏、关节面不规则、关节间隙狭窄；痛风石沉积者可见骨质呈凿孔样缺损，边缘锐利，缺损呈半圆形或连续弧形，骨质边缘可有骨质增生反应。诊断痛风既往多采用1977年美国风湿病学会(ACR)痛风分类标准(附件3)，符合3项中任意1项即可分类为痛风。近年关节B超检查和双能cT检查逐渐普及，建议采用2015年ACR／欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出的ACR／EULAR痛风分类标准(附件4)，当表中分值相加≥8分即分类为痛风。目前研究显示，2015年分类标准更科学、全面、系统，诊断痛风的敏感性显著提高。(三)并发症痛风患者最常见表现为痛风性关节炎，但长期HUA可引起和／或加重其他多器官损伤，并发肾脏病变(急性尿酸性肾病、慢性尿酸盐肾病、肾石症)、高血糖、血脂紊乱、高血压、冠心病、心功能不全及卒中等。五、HUA防治HUA及痛风一经确诊，应立即对患者进行宣教及生活方式干预。HUA患者需要综合和长期的全程管理，按照血尿酸水平及合并的临床症状／体征，决定药物起始治疗时机，并制定相应的治疗目标，进行分层管理。(一)患者管理患者管理是HUA及痛风防治的基础，科学的防治方法是患者在医师的帮助下对疾病及自身情况充分了解后，与医师共同制定并执行治疗方案，注重长程管理。出现严重并发症或合并症、治疗效果不佳时建议及时转诊上一级医疗机构。1．HUA患者管理：(1)普及HUA相关常识；(2)给予饮食、运动等方面的健康指导，制定个体化的生活方式干预；(3)筛查并预防痛风及并发症；(4)与专科医师合作，多学科共同制定共患病治疗方案，尽量避免使用引起血尿酸升高的药物(附件2)；(5)药物治疗须长程控制，血尿酸持续达标，接受药物治疗的患者必须同时接受健康的生活方式干预。2．痛风患者管理：(1)痛风性关节炎患者首先遵循HUA管理原则；(2)医师须告知患者生活中避免可能的诱发因素，提出正确的预防措施，并制定个体化的急性发作时紧急处理方案；(3)痛风急性发作缓解后再考虑开始药物降尿酸治疗，已接受降尿酸药物治疗者急性期无需停药，初始药物降尿酸治疗者应给予预防痛风急件发作的药物。3．出现并发症患者管理：(1)一经确诊的HUA或痛风患者应积极筛查并发症或合并症，及时制定多学科联合治疗方案；(2)急、慢性尿酸(盐)肾病患者须避免使用损害肾脏药物，监测肾功能并指导药物选择，中重度肾功能不全者痛风急性期治疗首选糖皮质激素；(3)肾石症患者须碱化尿液，必要时给予溶石或手术治疗；(4)合并高血糖、血脂紊乱、高血压者须同时积极降糖、调脂、降压治疗，尽量选择有利于尿酸排泄的药物；(5)心肌梗死、心功能不全者痛风急性发作期避免使用环氧化酶2(COX-2)抑制剂。4．高危人群管理：一级亲属中有HUA或痛风患者，久坐、高嘌呤高脂饮食等不良生活方式者，存在肥胖、代谢异常性疾病(如糖代谢异常、血脂紊乱、非酒精性脂肪肝等)、心脑血管疾病(如高血压、冠心病、心力衰竭、卒中等)以及慢性肾脏病(定义及分期见附件5)等高危人群建立定期筛查方案，普及HUA和痛风医学知识，提高人群防治意识，定期监测血尿酸水平，尽早发现并诊治HUA或痛风。(二)非药物治疗1．提倡均衡饮食，限制每日总热量摄人，控制饮食中嘌呤含量。以低嘌呤饮食为主(表1)，严格限制动物内脏、海产品和肉类等高嘌呤食物的摄入。富含嘌呤的蔬菜(莴笋、菠菜、蘑菇、菜花等)、豆类及豆制品与HUA及痛风发作无明显相关性。鼓励患者多食用新鲜蔬菜，适量食用豆类及豆制品(肾功能不全者须在专科医生指导下食用)。2．大量饮水可缩短痛风发作的持续时间，减轻症状。心肾功能正常者需维持适当的体内水分，多饮水，维持每日尿量2000～3000ml。可饮用牛奶及乳制品(尤其是脱脂奶和低热量酸奶)，避免饮用可乐、橙汁、苹果汁等含果糖饮料或含糖软饮料。咖啡与HUA及痛风的关系尚无定论，有研究显示饮用咖啡不增加HUA的风险，并可能降低发生痛风的风险。3．水果因富含钾元素及维生素C，可降低痛风发作风险。HUA患者可食用含果糖较少的水果，如樱桃、草莓、菠萝、西瓜、桃子等。4．酒精摄入可增加HUA患者痛风发作风险。酒精摄人量与痛风的发病风险呈剂量效应关系。HUA患者应当限制酒精摄入，禁饮黄酒、啤酒和白酒。红酒是否增加血尿酸水平存在争议。5．肥胖增加HUA患者发生痛风的风险，减轻体重可有效降低血尿酸水平。建议HUA患者将体重控制在正常范围(BMI18．5—23．9kg／m2)。6．规律运动可降低痛风发作次数，减少HUA相关死亡。鼓励HUA患者坚持适量运动。建议每周至少进行150min(30min／d×5d／周)中等强度[运动时心率在(220一年龄)×(50％～70％)范围内]的有氧运动。运动中应当避免剧烈运动或突然受凉诱发痛风发作。7．吸烟或被动吸烟增加HUA和痛风的发病风险，应当戒烟、避免被动吸烟。(三)药物治疗HUA经非药物干预疗效不佳时采用药物治疗。治疗方案需个体化、分层、达标、长程管理，逐步调整剂量，避免短期内血尿酸水平波动过大诱发痛风急性发作。1．降尿酸治疗临床上常用的降尿酸药物包括抑制尿酸合成和促进尿酸排泄两类，需根据病因、合并症及肝、肾功能选择药物。药物治疗原则见（表2）。(1)抑制尿酸生成药物该类药物通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，减少尿酸合成。常用药物包括别嘌醇和非布司他等。别嘌醇：成人初始剂量50～100mg／d，每2～5周测血尿酸水平1次，未达标患者每次可递增50～100mg，最大剂量600mg／d。肾功能不全患者起始剂量每日不超过1．5mg／eGFR(估算的肾小球滤过率)。G3—4期患者推荐剂量为50～100mg／d；G5期患者禁用。别嘌醇可引起皮肤过敏反应及肝肾功能损伤，严重者可发生致死性剥脱性皮炎等超敏反应综合征。HLA-B*5801基因阳性、应用噻嗪类利尿剂和肾功能不全是别嘌醇发生不良反应的危险因素。HLA-B*5801基因在中国(汉族)、韩国、泰国人中阳性率显著高于白种人，推荐在服用别嘌醇治疗前进行该基因筛查，阳性者禁用。非布司他：新型选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂。初始剂量20～40mg／d，2～5周后血尿酸不达标者，逐渐加量，最大剂量80mg／d。因其主要通过肝脏清除，在肾功能不全和肾移植患者中具有较高的安全性，轻中度肾功能不全(G1～3期)患者无需调整剂量，重度肾功能不全(G4—5期)患者慎用。不良反应包括肝功能损害、恶心、皮疹等。(2)促尿酸排泄药物苯溴马隆通过抑制肾小管尿酸转运蛋白-1(URATl)，抑制肾小管尿酸重吸收而促进尿酸排泄，降低血尿酸水平。苯溴马隆：成人起始剂量25～50mg／d，2～5周后根据血尿酸水平调整剂量至75mg／d或100mg／d，早餐后服用；可用于轻中度肾功能异常或肾移植患者，eGFR20～60ml·min-1·1．73m-2患者推荐50mg／d；eGFR20ml·min-1·1．73m-2或尿酸性肾石症患者禁用。服用时须碱化尿液，将尿液pH值调整至6．2～6．9，心肾功能正常者维持尿量2000ml以上。不良反应有胃肠不适、腹泻、皮疹和肝功能损害等。(3)新型降尿酸药物：包括尿酸酶和选择性尿酸重吸收抑制剂。尿酸酶：将尿酸分解为可溶性产物排出。包括拉布立酶(rasburicase