化疗相关性呕吐(CINV)的防治

化疗相关性呕吐(CINV)的防治抗肿瘤药物的不良反应胃肠道反应骨髓抑制心、肺毒性肝、肾功能损害神经毒性泌尿生殖系统毒性皮肤粘膜损害局部刺激、静脉炎过敏及其它的不良反应症状严重程度（评分）呕吐1（168）恶心2（156）脱发3（108）顾虑将要进行的化疗4（96）在门诊接受治疗5（54）不得不接受注射6（53）呼吸短促7（49）持续疲劳8（47）失眠9（40）影响家庭/伴侣10（39）影响工作/家务11（34）焦虑/紧张12（29）抑郁13（26）体重下降13（26）癌症患者对化、放疗的担忧……恶心、呕吐—最令癌症患者恐惧的经历全世界每年至少有28万癌症患者需接受抗呕吐治疗！化疗与恶心呕吐导致：代谢失衡体能下降营养耗竭创口愈合延迟严重时停止治疗影响化疗诱发的恶心和呕吐因素化疗：化疗方案的致吐潜能剂量使用方式使用途径输注速度患者因素：年龄性别酒精摄入晕动病焦虑活动水平体力状况化疗前食物摄取化疗前睡眠质量妊娠期严重呕吐既往化疗的呕吐控制对严重不良反应的担忧同病室患者经历恶心和呕吐化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心/呕吐防治的基石：５-HT3受体拮抗剂NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant特殊类型恶心／呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理爆发性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南•化学受体触发区(CTZ)呕吐中枢•处于延髓后部•位于血脑屏障外•被血液中的致呕物质刺激化疗药物化疗和放疗的毒性产物•迷走和交感神经•大脑皮层呕吐机制化疗相关呕吐类型急性呕吐化疗后24h内发生延迟性呕吐化疗后24hor更长时间预期性呕吐曾有CINV经历、化疗前发生爆发性呕吐预防处理后发生难治性呕吐CINV预防解救失败预期性呕吐Anticipatory急性呕吐Acute迟发性呕吐Delayed化疗24hours具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天CINV类型Chemotherapy-InducedNauseaandVomiting(CINV):化疗导致的恶心呕吐2004年意大利佩鲁贾会议达成共识确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用致吐风险等级患者呕吐发生风险HIGH(高度致吐风险)90%MODERATE(中度致吐风险)30-90%LOW(轻度致吐风险)10-30%MINIMAL(轻微致吐风险)10%静脉化疗药物致吐性强弱的分类高致吐性：90%蒽环类+环磷酰(AC/EC)，顺铂≥50mg/m2，多柔比星60mg/m2，表柔比星90mg/m2，环磷酰胺1500mg/m2，异环磷酰胺≥10g/m2，达卡巴嗪，氮芥，卡莫司汀250mg/m2，链佐星中致吐性：30%-90%顺铂50mg/m2,奥沙利铂，amifostine300mg/m2，,三氧化二砷，卡铂,阿糖胞苷1g/m2，环磷酰胺≤1.5g/m2，更生霉素，异环磷酰胺＜10g/m2，伊立替康，卡莫司汀≤250mg/m2，多柔比星≤60mg/m2，表柔比星≤90mg/m2低致吐性：10%-30%紫杉醇,多西紫杉醇,米托蒽醌，托泊替康，足叶乙甙，甲氨蝶呤，丝裂霉素，阿糖胞苷100mg/m2，氟尿嘧啶,西妥昔单抗（C225，Cetuximab)，吉西他宾，曲妥珠单抗（herceptin），丝裂霉素，米托蒽醌，甲氨喋呤250mg/m2很低致吐性：10%博来霉素,马利兰，氟达拉宾，长春花碱，长春新碱，去甲长春花碱，贝伐单抗（avastin,bevacizumab)，门冬酰氨酶，甲氨喋呤50mg/m2，美罗华口服化疗药物的致吐性强弱高致吐性：90%甲基苄肼，六甲嘧胺中致吐性：30%-90%环磷酰胺，足叶乙甙，替莫唑胺，去甲长春花碱，格列卫低致吐性：10%-30%卡培他宾，氟达拉宾很低致吐性：10%瘤可宁，羟基尿，米尔法兰，巯鸟嘌呤，吉非替尼(gefitinib,irresa），厄罗替尼（erlotinib,tarceva)化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心/呕吐防治的基石：５-HT3受体拮抗剂NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant特殊类型恶心／呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南参与呕吐的神经递质和受体多巴胺组胺乙酰胆碱阿片类物质：δ、κ受体5-HTP物质：NK1神经递质与呕吐类型5HT急性CINV、RINVP物质急性、延迟性CINV炎症因子延迟性CINV多巴胺急性CINV、阿片类止吐药物的分类通过阻断导致呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：多巴胺受体拮抗剂苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺丁酰苯类：氟哌啶丁酰苯替代物：多潘立酮吩噻嗪类：氯丙嗪５－HT3受体拮抗剂皮质类固醇苯二氮卓类抗胆碱能药和抗组胺药NK-1（P物质）受体拮抗剂H2阻止剂/质子泵抑制剂化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心/呕吐防治的基石：５-HT3受体拮抗剂NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant特殊类型恶心／呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南5-HT3受体拮抗剂的作用位点肠细胞受损伤化疗放疗5－HT释放（5－HT3受体）迷走神经肝门静脉化学感受区（CTZ5－HT3受体）呕吐中枢呕吐X中枢外周化疗药物及代谢产物X精神、感觉因素5-HT3受体拮抗剂临床常用的5-HT3受体拮抗剂:第一代5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼格拉司琼托烷司琼多拉司琼第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂Ｐalonosetron，帕洛诺司琼英文名半衰期（h)5-HT3受体亲和力常用静脉剂量常用口服剂量Ondansetron恩丹西酮48.074mg/支,8-12mg,0.15mg/kg,一日最大不超过32mg4mg/片;16-24mg/日Granisetron格拉司琼8.98.423mg/支,1-3mg,0.01mg/kg1mg/片;1-2mg/日Tropisetron托烷司琼88.815mg/支;5mg/日5mg/片;5mg/日Ramosetron雷莫司琼9—0.3mg/支;0.3mg/日0.1mg/片;0.1mg/日Azasetron阿扎司琼9—10mg/支;10mg/日Dolasetron多拉司琼7.57.620mg/ml;12.5mg/0.5ml;1.8mg/kgor100mg50,100mg/片;100mg/日Palonosetron帕洛诺司琼４０—0.25mg/5ml,3ug/kgor0.25mg第一代５－ＨＴ３受体拮抗剂特点与5-HT3受体的亲和力相似,半衰期均9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体差异大,建议用最小有效剂量对急性恶心/呕吐疗效确切,完全控制率(CR):高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物:60%-85%对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高CR:无呕吐和没有明显的恶心第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂特点与5-HT3受体的亲和力较已有的其它5-HT3拮抗剂强30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似FDA批准的适应症（2003.7.25）:中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐建议联合用药化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心/呕吐防治的基石：５-HT3受体拮抗剂NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant特殊类型恶心／呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南Aprepitant-NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂P物质:P物质存在于中枢神经系统的孤束核里P物质还存在于胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞P物质参与了致吐过程。P物质通过NK1受体发挥作用Aprepitant:为NK1（P物质）受体的拮抗剂，阻断P物质的结合位点与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效不单独应用用法:化疗前125mg口服化疗后80mg,口服,连用2天阿瑞吡坦中度抑制细胞色素P450酶3A4（CYP3A4）药物相互作用：CYP3A4抑制剂（酮康唑、依曲康唑、琥乙红霉素）增加它的AUCsCYP3A4诱导剂（卡马西平、利福平、苯妥英）降低它的疗效；诱导华法令代谢，INR值下降Aprepitant联合昂丹司琼和地塞米松预防顺铂引起的恶心/呕吐2个随机试验证实常规的止吐方案联合Aprepitant增加对高剂量顺铂所致急性和迟发性呕吐的控制高剂量顺铂70mg/m2,90%以上的患者同时联合ADM和CTX为主的其它化疗药物随机接受以下的止吐方案：A组(n=516)：昂丹司琼32mg,d1,（对照组）地塞米松20mg,iv,d1,8mg,po,bid,d2-4B组(n=522)：Aprepitant125mg,po,d1（Aprepitant组）80mg,d2-4昂丹司琼32mg,d1,地塞米松12mg,iv,d1,8mg,po,qd,d2-4结果：对顺铂引起的恶心/呕吐的完全控制率结论:加用Aprepitant后明显提高对顺铂引起的急性和迟发性呕吐控制率（分别提高２２％和３５％）Cancer.2005Aug15;104(4):864-8Ondansetron+dexamison(n=516)Ondansetron+dexamison+Aprepitant(n=522)急性呕吐49%71%迟发性呕吐32%67%5天内的总CR率46%61%化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心/呕吐防治的基石：５-HT3受体拮抗剂NK1（Ｐ物质）受体拮抗剂–Aprepitant特殊类型恶心／呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理爆发性呕吐的处理处理多日化疗方案的止吐原则NCCN止吐指南迟发性呕吐处理的几点共识高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少3天第一代5-HT3受体拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性反应无明显疗效第二代５－ＨＴ３受体拮抗剂palonosetron对中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐有效地塞米松对迟发性呕吐有肯定的疗效,完全控制率45%左右地塞米松+5-HT3受体拮抗剂单一5-HT3受体拮抗剂格拉司琼或昂丹司琼+地塞米松≈地塞米松单药Aprepitant+地塞米松提高疗效,完全控制率６８％在具体情况下可采用地塞米松+胃复安或苯海拉明15-60%预期性呕吐的发生率关键在于预防预期性呕吐的预防各类止吐药疗效均不理想关键在于预防：在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少爆发性呕吐的发生行为干预疗法：放松/系统脱敏疗法催眠/诱导联想音乐针灸抗焦虑和镇静Alprazolam（阿普唑仑）：0.5-2mg口服，tid，从治疗前一天晚上开始Lorazepam（氯普唑仑）：0.5-2mg口服，治疗前一天晚上和治疗当天早上爆发性呕吐的治疗预防比治疗更重要根据病人的需要给予解救治疗与化疗前不同类型的止吐药物，可以联合用药。如化疗前已用5-HT3受体拮抗剂，则可选用胃复安、苯海拉明、氟派啶醇、地塞米松、奥氮平和和氯普唑仑等一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合保证足够的液体供应，并检查血电解质是否紊乱同时尽可能及时纠正。注意各种非化疗相关性催吐因素的存在，如脑转移、电解质紊乱、肿瘤侵犯至肠道或其它胃肠道异常、其它合并症强调按预期的时间点给药，而不是按需（P.R.N）给药下一周期化疗前应重新调整止吐方案处理多日化疗的止吐原则推荐的总原则如下：第一次使用具有中高度催吐反应者，每天化疗前都应给予5-HT3受体拮抗剂。对具有中高度催吐反应的化疗，每天应给予DXM