泌尿系统疾病药物治疗(副本)

第十九章泌尿系统疾病的药物治疗学习要求1．掌握：肾小球疾病、肾功能衰竭及肾移植排斥反应的药物治疗原则和药物治疗方法。2．熟悉：泌尿系统疾病及肾移植排斥反应的常用治疗药物的特点和使用注意事项。3．了解：泌尿系统疾病及肾移植排斥反应的病因、发病机制和临床表现特点。泌尿系统由肾脏、输尿管、膀胱、尿道及有关血管、淋巴和神经等组成。其中以肾脏的结构和功能最为复杂，肾脏不仅是人体主要的排泄器官，还是一个重要的内分泌器官，对维持机体内环境的平衡和稳定起重要的作用。本章主要介绍常见的肾脏疾病如：急性肾小球肾炎、慢性肾小球肾炎、肾病综合征、急性肾功能衰竭、慢性肾功能衰竭、肾移植排斥反应等，探讨其药物治疗的理论和方法。第一节肾小球肾炎一、急性肾小球肾炎急性肾小球肾炎(acuteglomerulonephritis，AGN)简称急性肾炎，可由多种病因致病，急性起病，以血尿、蛋白尿、高血压、水肿、一过性少尿和氮质血症等为主要临床表现。多种病原微生物如细菌、病毒、寄生虫等均可致病，其中以链球菌感染后的急性肾小球肾炎(acutepoststreptococcalglomerulonephritis，APSGN)最常见。【病因和发病机制】(一)病因1．病原菌一般以β溶血性链球菌A组链球菌中的12型最多见。急性肾小球肾炎的发生与否和病变程度的轻重，均与链球菌感染的轻重无关。2．致病抗原目前较明确的致病抗原有内链素(endostreptosin，ESS)、肾炎株伴随蛋白(nephriticstrainassociatedprotein，NSAP)、带正电荷的链球菌体外成分、链球菌神经氨酸酶(streptococcalneuraminidase)等。3．宿主的易感性研究表明链球菌感染后的急性肾小球肾炎与遗传易感性有关。(二)发病机制1．免疫复合物沉积于肾脏链球菌感染机体后，上述链球菌的致病抗原诱发机体产生抗体，在循环中形成抗原抗体复合物，随血流抵达肾脏，沉积于肾小球基底膜，激活补体，引起组织损伤。第十九章泌尿系统疾病的药物治疗3412．抗肾小球基底膜抗体免疫荧光法可见患者肾小球基底膜上有链球菌抗原，可能链球菌菌膜抗原与肾小球基底膜有交叉抗原性。3．自身免疫反应尚未完全证实其意义，但有报道本病患者血中链球菌神经氨酸酶活性及游离神经氨酸的水平均升高，表明致病链球菌的神经氨酸酶可使唾液酸从血液免疫球蛋白或组织(包括肾小球)中释放，导致自身免疫，或使正常IgG的抗原决定簇暴露，从而形成抗自身IgG的抗体。4．低补体血症本病患者血清中含有激活并消耗补体的物质，引起低补体血症。急性肾炎发病早期，可出现血清总补体浓度(CH50)明显降低，分别测定各补体值，发现浓度均有所下降，表明有免疫反应存在。补体可能通过经典和旁路两个途径被激活。补体系统激活后引起一系列免疫病理改变，特别是上皮下免疫复合物激活补体后形成膜攻击复合物C5b-9，在急性肾炎的发病中起重要作用。5．免疫介导的炎症反应免疫复合物，特别是沉积在内皮下及系膜区的免疫复合物，可通过免疫及化学机制吸引循环中的炎症细胞，这些炎症细胞及病变的肾小球细胞又可产生一系列炎症介质，引起肾小球炎症病变。【临床表现】本病多见于儿童，多于5～14岁发病，2岁以下或40岁以上的患者仅占所有患者的15％。两性均可发病，男女比例约为2；10发病前1～3周常有上呼吸道炎症，如扁桃体炎、咽峡炎或丹毒、脓皮病等链球菌感染史，后者潜伏期较长，持续2～4周。(一)一般表现，本病临床表现轻重不等，轻者可毫无症状，仅尿常规略有异常，称“亚临床型”；3％～5％病例病情甚重，可表现为少尿或无尿，为重型急性肾小球肾炎。1．尿液改变几乎所有患者都有血尿，但轻重不等，严重时为全血尿，大多呈混浊咖啡色。肉眼血尿持续时间不长，大多数数天后转为镜下血尿。产生血尿的原因是肾小球毛细血管和基底膜因炎症而受到破坏，使血液中的红细胞漏出所致。患者尿蛋白阳性率达95％以上，尿蛋白量在0.5～3.5g/d之间。一般病后2～3周尿蛋白转为少量和微量，2～3个月消失。部分患者起病时尿量少于500ml/d，且并发氮质血症。2周后多数尿量渐增，肾功能恢复，仅5％患者进展为无尿。2．水肿见于70％～90％的病例，轻重不等。轻者仅晨起眼睑、颜面水肿或伴有双下肢水肿，重者延及全身。大部分患者于2～4周内自行利尿、消肿。如水肿或肾病综合征持续发展，常提示预后不良。3．高血压见于70％～90％患者，一般为轻、中度，成人多在150～180/90～100mmHg上下，偶见严重高血压。主要与水钠潴留、血容量扩张及血管痉挛有关。4．肾功能损害主要表现为肾小球滤过功能损害。部分患者起病早期由于肾小球滤过率(GFR)降低，尿量减少而出现一过性氮质血症，多数患者经利尿后恢复正常，仅少数患者发展成急性肾衰。急性肾小球肾炎时肾小管功能常不受影响。5．全身症状可有疲乏、厌食、恶心、呕吐、嗜睡、头晕、视力模糊以及腰部钝痛等。(二)并发症1.急性心力衰竭常发生于起病1～2周内，起病缓急、轻重不一，表现为静脉怒张、奔马律、呼吸困难、肺水肿。其发生主要与水钠潴留引起血容量增加有关，也与高血压和心肌损害有一定关系。342临床药物治疗学2.高血压脑病多发生于起病后重～2周内，起病较急。主要由于高血压时脑血管痉挛致脑缺血水肿，也有由脑出血所致者。表现为剧烈头痛＼呕吐、嗜睡、烦躁、神志不清等，严重时有惊厥昏迷。3．急性肾功能衰竭患者尿量减少，甚至少尿或无尿，血肌酐和尿素氮明显增高，并可伴有高血钾、代谢性酸中毒等。【治疗原则】(一)一般治疗原则1.休息休息对防止症状加重，促进疾病好转很重要。急性肾小球肾炎具有典型症状(血尿、水肿及高血压)患者应卧床休息2～3周，直至肉眼血尿消失，水肿消退及血压恢复正常，可下床短时间活动，症状体征完全消失后则逐渐增加活动量。2．饮食应根据患者不同的临床表现给予不同的饮食治疗。发病初期，饮食控制甚为重要，原则上给予低盐饮食并限制进水量。有水肿及高血压者，应进无盐或低盐(2～3g／d)饮食；有氮质血症者，适当限制蛋白质的摄入，成人摄入蛋白质的量按0.58/(kg.d)计算。肾功能正常者，无须限制饮食中蛋白质的含量。(二)药物治疗原则以对症治疗为主，如水肿严重应使用利尿药；高血压应给予降压药；对有细菌感染表现的患者，应给予抗菌药物以控制感染病灶及清除病灶。如有急性心衰、高血压脑病、尿毒症等严重并发症发生时，应给予针对并发症的药物治疗。【药物治疗】(一)治疗药物分类1．利尿剂根据作用机制不同可分为四类，主要通过影响肾小管对原尿中水、钠的重吸收发挥作用。常用的有：①噻嗪类：氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)25～50mg口服，每日1～2次；其他如氯噻酮(chlortalidone)剂量及用法同上；作用于髓袢升支皮质部，利尿作用中等，为中效利尿药。②袢利尿剂：作用于髓袢升支髓质部，利尿作用强烈，为高效利尿药。如呋塞米(furosemide)20～l00mg静注，每日1～2次。布美他尼(bumetanide)1～3mg口服或静注，每日1～2次，其利尿作用为呋塞米的20～60倍，排钾作用小于呋塞米，尚具有扩血管作用，使肾血流量尤其肾皮质深部血流量增加。托拉塞米(torasemide)是新一代高效袢利尿剂，利尿作用强大且持久，具有醛固酮拮抗作用，起到双重排钠＼相对保钾作用，耳毒性低，长期应用不易产生利尿抵抗。⑧保钾利尿剂：螺内酯(spironolactone)20～40mg口服，每日2～4次；氨苯蝶啶(triamterene)50～100mg口服，每日2次；常与排钾利尿剂合用起到保钾作用；阿米洛利(amiloride)5～20mg，每日1次，其利尿作用较强而保钾作用较弱，保钾排钠作用不依赖于醛固酮。④碳酸酐酶抑制剂：作用于近曲小管，利尿作用弱。2．降压药（1）钙通道阻滞剂：作用于L型钙离子通道，干扰钙离子进入心肌＼小动脉血管壁的平滑肌细胞；也可作用于肌浆网上的钙通道，使钙贮存减少，从而使心肌或血管平滑肌钙离子浓度降低，兴奋性减弱，导致心肌收缩力降低、血管扩张；同时可减少肾组织钙盐沉积。(2)β受体阻滞剂：该类药物的降压作用机制较复杂，与下列因素有关：①改变中枢性血压调节机制，产生降血压作用；②阻断突触前膜p受体，从而取消血管平滑肌神经第十九章泌尿系统疾病的药物治疗343突触前膜β受体正反馈作用；⑧抑制肾小球入球动脉上p受体，减少肾素的释放，阻碍肾素-血管紧张素-醛固酮系统对血压的影响，发挥降血压作用；④阻断p，受体，降低心排出量。(3)α2肾上腺素受体激动剂：通过兴奋中枢伐2肾上腺素受体，激活抑制性肾上腺素神经元，降低交感神经活性，使周围血管阻力降低，同时也激活周围血管a2受体，抑制儿茶酚胺释放，而达到中枢性降压的作用。(二)治疗药物的选用1．水肿的治疗一般轻度、中度水肿无须治疗，经限制钠盐及水的摄入和卧床休息即可消退。经控制水、盐摄入，水肿仍明显者，均应给予利尿剂，先用不良反应少的药物，无效时再用强效药物，并从小剂量用起。常用噻嗪类利尿药，如氢氯噻嗪口服25mg，2～3次/天；必要时可用袢利尿药，如呋塞米20～60mg／d，注射或分次口服，或布美他尼每次0．5～1mg，必要时一日2～3次，注射或口服等。后两者于肾小球滤过功能严重受损、肌酐清除率5～10ml／min的情况下，仍有利尿作用。严重的伴有急性肾炎综合征者可用呋塞米80～200mg加入5％葡萄糖注射液，静脉注射，每日1～2次。应注意大剂量呋塞米可能引起听力及肾脏的严重损害。此外，还可应用各种解除血管痉挛的药物如多巴胺，以达到利尿目的。不宜采用渗透性利尿药及保钾性利尿药。2．高血压及高血压脑病的治疗轻度高血压一般可加强水、盐控制及使用利尿剂，常用噻嗪类利尿剂和(或)袢利尿剂，利尿后即可达到控制血压的目的。目前多主张用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEl)，如口服卡托普利每次12．5～25mg，2～3次／天。也可用依那普利或贝那普利，或血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)受体拮抗剂氯沙坦和缬沙坦等，它们既可降低全身高血压，又可降低肾小球高血压，可改善或延缓多种病因引起的轻、中度肾功能不全的进程。钙通道阻滞剂对肾功能的影响还有不同看法，若发现单用双氢吡啶类钙通道阻滞剂如氨氯地平、硝苯地平后肾功能损害加重和蛋白尿增多时，应停用上述药物。发生高血压脑病时应快速降压，使舒张压控制在110mmHg左右。可选择二氮嗪(diazoxide)300mg静脉注射，能扩张血管，可在1～2分钟使血压下降，作用维持8小时。在0.5～3小时内可再注射Ⅱ次，1日总量不超过1200mg。也可用酚妥拉明(phentolamine)或硝普钠(sodiumnitroferricyanide)。硝普钠50mg溶于5％～10％葡萄糖液250ml中静脉滴注，速度为每分钟0.5μg/kg，随血压调整剂量。镇静剂如地西泮、硝西泮、苯巴比妥、异戊巴比妥等对惊厥、抽搐或烦躁不安者均可使用。3．急性心力衰竭的治疗水钠潴留为主要诱发因素，因此导致高输出量心力衰竭，治疗以减少循环血容量为主，可静脉注射呋塞米每次20～40mg，以快速利尿。如肺水肿明显，可静脉缓慢注射或滴注酚妥拉明每次5～10mg，或用硝普钠，以扩张血管降低心脏负荷。其他措施可参见“心功能不全”。洋地黄类药物对于急性肾炎合并心力衰竭效果不肯定，不作常规应用。4．高钾血症的治疗注意限制饮食中钾的摄入量，应用排钾利尿剂可防止高钾血症的发展。如尿量极少，导致严重高钾血症，可用25％葡萄糖溶液200ml加胰岛素10～20U，以促使钾由细胞外转入细胞内。但该措施能加重水钠潴留，故应慎用。可应用阳离子交换树脂口服或灌肠，如环钠树脂，每天20／u40g，分3次使用，以促进排钾。必要时可用腹膜或血液透析治疗。5．急性肾功能衰竭治疗详见急性肾功能衰竭。344临床药物治疗学6．抗菌药物及清除感染病灶治疗在急性肾炎治疗中，对于应用青霉素或大环内酯类等针对链球菌的抗菌药物控制感染、消除残存抗原的作用，至今尚无定论。一般认为，在急性肾炎起病后使用抗菌药物治疗，对于肾炎的