神经递质与神经肽

第五章神经递质与神经肽neurotransmitter&neuropeptide第一节概述化学突触传递学说与神经递质的发现Elliot(1904)首次提出化学突触传递；Loewi(1921)实验证实了化学性突触传递的过程。神经肽与神经调质在许多神经元中，神经肽和传统递质共存，在神经元中有众多参与神经调节的化学信使物质，并不是所有的化学信使都可以作为递质。神经调质的提出，补充和完善了神经调节的作用机制。VonEuler等(1931)从肠及脑组织中提取P物质是最早发现的神经肽。20世纪60年代后期，提出了神经肽的概念。一、神经递质(neurotransmitter)由突触前膜释放、具有在神经元之间或神经元与效应细胞之间传递信息的一些特殊化学物质。（一）神经递质的概念及其具备的条件1.概念2.具备的条件在突触前神经元内具有合成递质的前体物质与酶系统，能合成递质贮存于囊泡内。神经冲动到来时，囊泡内递质能释入突触间隙。递质可作用于突触后膜上的特异受体，产生特定生理效应。在突触部位存在着能使递质失活的酶或使递质移除的机制。递质的突触传递作用，能被递质激动剂或受体阻断剂加强或阻断。3.神经递质分类按递质分子大小和化学性质：①“经典”的小分子递质②大分子神经肽③气体信使分子随着神经科学的发展，新的神经递质特别是神经肽的不断出现，使神经递质的数量和种类增加，按不同的分类方式可有不同的类型。按递质信息传递的时程：①快突触传递②慢突触传递二、神经调质（neuromodulator）在神经系统中，有一类其本身不负责跨突触膜的信息传递或不直接引起突触后效应细胞的功能改变，而是对递质的突触传递效率起调节作用的化学物质。１．概念２.基本特征可为神经细胞、胶质细胞和其他分泌细胞所释放。间接调制主导递质在突触前末梢的释放及其基础活动水平。调制突触后效应细胞膜受体的数量和反应性，从而增强或削弱递质的效应。一直认为一个神经元内只存在一种递质，其全部神经末梢均释放一种递质，这一原则称为戴尔原则（DalePrinciple）。近年来，发现有递质共存现象，包括经典递质、神经肽的共同或相互共存。神经递质与神经调质实际上并不能绝对割裂开来，往往同一种神经化学调节物的具体作用，在某种情况下起递质作用，而在另一种情况下起调质作用。神经递质与调质共存的现象，有3种形式：①不同经典递质共存，如NA与ACh共存于发育中的交感神经节，5-HT与GABA共存于中缝背核，DA与GABA共存于中脑黑质等；②经典递质与神经肽共存，如脑内蓝斑核中的NA神经元含有神经肽Y（NPY），中缝大核的5-HT神经元含有SP与TRH，颈上交感神经节神经元有NA和脑啡肽共存等；③不同神经肽共存，如下丘脑弓状核有β-内啡肽（β-EP）与ACTH共存，下丘脑室旁核大细胞有SP与VIP的共存，降钙素基因相关肽（CGRP）与SP共存于感觉神经节与支配心脏神经末梢等。两种递质均经突触间隙作用于同一突触后细胞的一种或两种受体，共存的辅递质或调质对突触后细胞上主递质的受体数量和反应性起调制作用。一种递质激活突触后细胞的一种受体，另一种递质则阻断另一种受体。一种递质作用于突触后细胞，另一种递质则作用于突触前末梢自身受体，共存的经典递质与神经肽可互相调节彼此的释放。一种递质作用于突触后细胞，另一种递质作用于其它神经末梢上的突触前受体，发挥突触前的抑制或易化作用。一种递质作用于一类细胞，另一种递质作用于另一类细胞。两种共存的递质或调质在神经化学传递中可能五种作用模式：３.神经递质与调质的相互作用①②③④⑤第二节乙酰胆碱及其受体acetylcholine&acetylcholinereceptor凡释放acetylcholine（Ach）作为递质的神经纤维，称为胆碱能纤维。全部交感和副交感神经的节前纤维副交感神经的节后纤维交感神经的小部分节后纤维躯体运动神经元包括：中枢神经元一、乙酰胆碱的代谢神经递质的代谢包括递质的合成、贮存、释放、降解与失活等步骤。在神经递质中，不同递质代谢的底物和酶有所不同。血液（一）乙酰胆碱的合成与降解胆碱（ch）乙酰辅酶A（AcCoA）胆碱乙酰化酶（ChAT）乙酰胆碱（Ach）释放Ach乙酰胆碱酯酶（ChE）ch乙酸++量子式释放重新摄取神经元末梢磷脂酰胆碱肝脏贮备神经胶质细胞丙酮酸脂肪酸末梢线粒体高亲和力载体转运HC-3肉桂吡啶衍生物——（二）乙酰胆碱的贮存与释放乙酰胆碱的贮存：囊泡贮存乙酰胆碱的释放胞浆贮存囊泡释放：释放新合成神经递质胞浆释放：膜闸门蛋白介导释放贮存囊泡活动囊泡二、乙酰胆碱的受体及其信号转导乙酰胆碱受体（AchR）可根据其药理特异性配体的不同分为毒蕈碱受体（muscatinicreceptor，M受体）和烟碱受体（nicotinicreceptor，N受体）两类。因为它们可分别被毒蕈碱和烟碱所激动，产生毒蕈碱样作用（M样作用）与烟碱样作用（N样作用）。（一）M受体1．M受体的亚型与分布根据M受体对不同选择性激动剂或拮抗剂亲和力的高低，M受体可分为M1、M2、M3、M4和M5五种药理亚型。（1）外周M受体外周M受体主要是M1、M2和M3亚型，主要分布在外周Ach能节后纤维所支配的效应细胞上。M2受体主要分布在心脏，M1和M3受体主要分布于外分泌腺，M2和M3受体主要存在于各种组织平滑肌近年来的资料还表明:交感神经节中也存在M受体，M1～M3受体均有分布。（2）中枢M受体结构分型m1m2m3m4m5药理分型M1M2M3M4M5分布脑、腺体（泪腺、腮腺、颌下腺）心脑、平滑腺脑、腺体（腮腺、颌下腺、胰腺）、平滑肌脑脑选择性激动剂毛果芸香碱L-689660BethanecholL-689600McN-A343-选择性拮抗剂MT-7toxintripitraminedarifenacinMT-3toxin-M1受体主要分布于大脑皮层锥体细胞、海马、尾核头部、丘脑腹侧核、中脑与延髓；M2受体位于大脑皮层浅表层神经元特别是感觉区、运动区、听区与视区。下丘脑、脑桥与延髓也有M2受体。M3受体的分布与M1、M4受体相似。M4受体分布在基底前脑和纹状体。M5受体分布在黑质。2．M受体的信号转导M受体属G蛋白偶联的代谢型受体，有7个跨膜结构域，在Ach的作用下，M受体首先与G蛋白结合诱导一系列生化反应，然后通过第二信使或直接调节细胞膜上的离子通道功能状态，产生一系列生理效应。（1）M1和M3受体通过Gq蛋白激活磷脂酶C，促使二酰甘油（DG）与三磷酸肌醇（IP3）等第二信使物质的产生，DG激活蛋白激酶C（PKC），关闭K+通道，开放Ca2+通道，产生细胞膜的去极化，引起平滑肌收缩或兴奋性突触后电位（EPSP），使突触后神经元兴奋；IP3则可通过IP3-Ca2+途径动员内质网贮存Ca2+的释放，使细胞内Ca2+升高，引发腺体分泌、平滑肌收缩和突触前神经递质释放等多种生理效应。通过Gs蛋白激活腺苷酸环化酶系统，进而激活蛋白激酶A，关闭K+通道，开放Ca2+通道，使突触后神经元兴奋。（2）M2受体激活Gi蛋白后，可抑制腺苷酸环化酶（AC）系统，使细胞内cAMP含量减少，蛋白激酶A（PKA）活性降低，导致心肌细胞膜上Ca2+通道关闭，心肌细胞膜超极化；AC抑制，还可使平滑肌细胞膜K+通道关闭，平滑肌细胞膜去极化。激活GK蛋白后，其游离的βγ亚单位激活磷脂酶A2，促使花生四烯酸的代谢，其代谢产物使K+通道开放，产生IPSP，抑制突触后神经元的活动，或导致心肌细膜超极化。（二）N受体1．N受体的亚型与分布N受体是个受体家族，分为外周N受体与中枢N受体。中枢N受体有两种类型，α-银环蛇毒（α-BGT）不敏感受体/中枢神经元N受体与α-BGT敏感受体。（1）中枢N受体主要存在于大脑皮层浅层、丘脑、下丘脑、海马、扣带回、脑干、小脑、脊髓Renshaw细胞等部位。根据该受体在不同部位的可能功能又分为突触前N受体与突触后N受体。（2）外周N受体骨骼肌-电器官N受体：又称N2受体，主要分布于神经骨骼肌接头的终板膜和电鱼的电器官上。外周N受体分为神经节N受体、骨骼肌－电器官N受体、突触前N受体。神经节N受体，又称N1受体，位于自主神经节的突触后膜。突触前N受体可作为自身受体，存在于外周Ach能神经的突触前末梢部位。2．N受体的信号转导N受体属配体门控离子通道受体，它们是由多个（一般为5个）亚单位聚合围成允许阳离子通透的孔道，除了让Na+流入和K+流出外，还允许Ca2+、Mg2+流入，Na+的进胞量大于K+的出胞量。乙酰胆碱的N受体结构及其信号转导三、乙酰胆碱的主要生理功能（一）Ach在外周的功能Ach是外周传出神经系统的重要神经递质，与外周受体结合后产生其生理学效应。（1）M受体（毒蕈碱性受体）分布绝大多数副交感节后纤维支配的效应器（少数肽能纤维支配的效应器除外），以及部分交感节后纤维支配的汗腺、骨骼肌的血管壁上。效应（M样作用）Ach与M受体结合后，可产生一系列自主神经节后胆碱能纤维兴奋的效应。阻断剂阿托品是M受体的阻断剂，能和M受体结合，阻断Ach的M样作用。M样作用：包括心脏活动的抑制、支气管与胃肠道平滑肌的收缩、膀胱逼尿肌和瞳孔括约肌的收缩、消化腺与汗腺的分泌、以及骨骼肌血管的舒张等。（2）N受体（烟碱性受体）分布N1受体分布于中枢神经系统内和自主神经节的突触后膜上；N2受体分布在神经-肌接头的终板膜上。效应（N样作用）Ach与N1受体结合可引起节后神经元兴奋；Ach与N2受体结合可使骨骼肌兴奋。阻断剂氯筒箭毒碱能同时阻断N1和N2受体；六烃季铵主要阻断N1受体；十烃季铵主要阻断N2受体。（二）Ach在中枢的功能Ach能神经元在中枢神经系统内的分布极为广泛，它们参与神经系统的多种功能活动。在细胞水平，Ach能神经元对中枢神经元的作用以兴奋为主，它在传递特异性感觉、维持机体觉醒状态、促进学习与记忆以及调节躯体运动、心血管活动、呼吸、体温、摄食与饮水行为、调制痛觉等生理活动均起重要作用。1．感觉与运动功能在感觉特异投射系统中，第二、三级神经元均属ACh能神经元，如丘脑后腹核内的特异感觉投射神经元就是ACh能神经元，它和相应的皮层感觉区神经元形成的突触，以传递并产生特定感觉。在运动功能方面，脊髓前角运动神经元是ACh能神经元，其发出的轴突支配骨骼肌运动，该轴突的侧支可与闰绍细胞构成ACh能突触，最终通过闰绍细胞的活动抑制运动神经元的活动；脑干的躯体、内脏运动传出通路最后一级神经元是ACh能神经元锥体系中，大脑皮层的大锥体细胞是ACh敏感细胞；锥体外系中，纹状体内（特别是尾核）有ACh递质系统，它和多巴胺递质系统之间的平衡，对于维持机体的运动有重要意义。2．睡眠与觉醒中枢ACh能系统抑制中缝背核5-HT递质系统触发的慢波睡眠，从而抑制慢波睡眠。中枢ACh也参与快波睡眠的维持，在实验中将ACh注入猫的侧脑室或脑桥被盖内，均可导致动物产生快波睡眠，而注入密胆碱阻止ACh合成或使用M受体拮抗剂阿托品均可减少快波睡眠，可见快波睡眠可能主要与中枢M受体的激动作用有关。关于对觉醒的研究证明，脑干网状结构上行激动系统的各个环节都存在ACh递质。实验中，刺激中脑网状结构使脑电出现快波时，皮层的ACh释放量明显增多。可见，脑干网状结构ACh能上行激动系统和皮层ACh能系统对激活、维持觉醒状态有重要作用。3．学习与记忆大脑皮层、边缘结构等脑区内富有ACh能纤维。在边缘系统中，尤其是隔区―海马―边缘叶这条M样ACh能通路与学习记忆功能密切相关，这些脑区损伤可引起学习记忆功能缺陷，出现顺行性遗忘症等。由海马―穹隆―下丘脑―乳头体―丘脑前核―扣带回―海马所构成的海马回路是ACh能通路，阻断M受体后能阻抑信息由短时贮存系统向长时贮存系统转移。海马锥体细胞接受ACh能纤维的传入，锥体细胞上M受体数目减少可能引起记忆减退。网状结构ACh能上行激动系统和皮层深层锥体细胞ACh敏感神经元组成的非特异ACh能系统，可以激活皮层以维持清醒状态，从而为学习记忆提供基础性活动的背景。说明