新一代口服避孕药临床应用进修讲课

新一代口服避孕药的临床应用北京协和医院妇产科邓成艳OC的评价20世纪最重要的发明之一控制生育方法的突破（有效的、可逆的）保护女性生殖健康的一大贡献应用最广泛研究最深入的药物雌激素的分类自然雌激素：雌二醇，雌三醇，雌酮制剂：苯甲酸雌二醇1双丙酸雌二醇1/217B－雌二醇戊酸雌二醇雌酮雌三醇自然雌激素合成雌激素雌激素的分类合成雌激素半合成雌激素：炔雌醇20炔雌醇环戊醚全合成雌激素：己烯雌酚1己烷雌酚1/5各种雌激素的生物活性比较炔雌醇5μg雌酮24～28mg17β雌二醇（口服）2mg17β雌二醇（经皮）75μg结合雌激素o.6mg孕激素分类黄体酮甲羟孕酮Medroxyprogesteroneacetate(MPA)甲地孕酮megestrolacetate醋酸氯地孕酮chlormadinoneacetate醋酸环丙孕酮cyproteroneacetate炔诺酮（雌烷）1Norethindrone(estranes)醋酸炔诺酮2Norethindroneacetate(NETA)异炔诺酮norethynodrel去氧炔诺酮lynestrenol双醋炔诺酮ethynodioldiacetate左炔诺孕酮Levonorgestrel(gonanes)去氧孕烯desogestrel炔诺肟脂norgestimate孕二烯酮gestodene19去甲睾酮19-nortestosterone17-羟孕酮17-hydroxyprogesterone天然合成孕激素的药理（转变内膜为分泌期所需剂量mg/周期）炔诺酮（妇康片）100-150Po醋酸炔诺酮50-60Po18左炔诺孕酮6Po醋甲孕酮（安宫黄体酮)40-70Po醋甲地孕酮(妇宁片)35-50Po孕酮200?(60)im抑制排卵抑制下丘脑GnRH,FSH和LH合成和分泌直接影响垂体对GnRH的反应改变宫颈粘液性状，阻止精子穿过改变子宫内膜组织形态，不利于孕卵着床COC避孕的作用机理避孕药40年的发展趋势雌激素剂量的减少：57年临床试验COC中炔雌醇甲醚150g60～70年代炔雌醇50～100g68年英国炔雌醇50g73年COC含炔雌醇30g88年COC含炔雌醇20g15075503020010203040506070809010011012013014015019651970197519801988微克时间（年〕雌激素剂量的减少___过去30多年来口服避孕药中雌激素含量的趋势避孕药40年的发展趋势发展多相型COC–78～80年代双相片或三相片孕激素剂量的减少，开发应用新型P–炔诺酮10mg降至1.0～0.5mg–左炔诺酮–地索高诺酮、孕二烯酮、炔诺酮胯英国德国意大利瑞典1992199319921994口服避孕药39533038针剂避孕药0.40.202宫内节育器712821障碍法21133023绝育261015安全期法1.5766性交中断法11183不采取任何方法4352口服避孕药，被全世界妇女所接受90年代欧洲15－45岁妇女使用各种避孕方法的比例(％)参考文献:InternationalHealthFoundation,1996TheReproductiveRevolution,1994,38-55COC使用与人流之间的关系15－44岁妇女使用复合型OC(%)15－44岁妇女人流率(‰)荷兰法国澳大利亚英国瑞典美国日本365.1302828239113.316.614.219.828.084.0口服避孕药的安全性口服避孕药与乳腺口服避孕药与乳腺乳房胀痛：–开始服用时常有，多在2～3周时消失不增加乳腺囊肿和纤维腺瘤的发生OC模拟妊娠期的内分泌变化，长期服用可能使机体产生自身保护可以出现在乳汁中，哺乳期不用乳腺癌高风险因素（RR4）女性、年老、北美北欧地区、BRCA1和BRCA2基因变异者、一级亲属中发现乳腺癌2名、单侧乳腺癌患者、绝经后乳腺密度达75％乳腺癌中风险因素（RR=2.1－4.0）一级亲属中发现乳腺癌1名、乳腺活组织检查是不典型增生者、胸部高剂量放射史，绝经后骨密度高乳腺癌一般风险因素（RR＝1.1－2.1）初产年龄30岁、初潮年龄12岁、绝经年龄55岁、未产妇、未哺乳、肥胖、口服避孕药、HRT口服避孕药的安全性-乳腺癌1.0(0.8~1.3)172200当前使用例数1.0(0.8~1.3)202234≧15年0.8(0.7~1.0)*46642610年~15年0.9(0.8~1.0)8828485年~10年0.9(0.8~1.0)128012001年~5年0.9(0.8~1.1)8227821年持续使用时间0.9(0.8~1.0)34813289从前使用0.9(0.8~1.0)36583497任何使用1.09801032不使用RR（95%CI）对照者(N=4682)研究病例（N=4575)变量根据使用COC与乳腺癌危险(一)参考文献:Pollyetal.TheNewEnglandJournalofMedicine2002口服避孕药的安全性-乳腺癌0.9(0.7~1.0)71765015年~20年0.9(0.8~1.1)41842610年~15年1.0(0.8~1.3)2392445年~10年自最后一次使用以来时间例数0.9(0.8~1.0)13981267当前使用1.0(0.8~1.3)160183当前使用0.9(0.8~1.0)15601460任何使用低剂量雌激素0.9(0.8~1.0)18991803≧20年0.9(0.8~1.0)2071657个月~5年1.0(0.8~1.3)172200当前使用RR（95%CI）对照者(N=4682)研究病例（N=4575)变量根据使用COC与乳腺癌危险(二)参考文献:Pollyetal.TheNewEnglandJournalofMedicine2002口服避孕药的安全性-乳腺癌参考文献:AmericanCancerSociety,1997:8-9Contraception1996;54:1S-106S服口服避孕药对乳腺癌的发生率没有影响服避孕药者和未服避孕药者之间乳腺癌发生的可能性无差别乳腺癌发生的可能性也与服避孕药的时间长短无关；有乳腺癌家族史用口服避孕药并不与乳腺癌危险增加相关,年轻时开始口服避孕药与乳腺癌增加不相关参考文献:CollaborativeGrouponHormonalFactorsinBreastCancerContacept54:1S,1996Pollyetal.TheNewEnglandJournalofMedicine2002口服避孕药与肝脏雌激素对肝脏的DNA与RNA的合成，肝细胞酶活力和肝脏形成的血清酶有影响长期服用有时发生肝肿大胆石症发病率增加原有胆汁排泄不良者，可能发生黄胆可能刺激肝肿瘤生长的潜力口服避孕药与血液循环系统血栓、栓塞：与雌激素剂量有重要关系卒中：与大剂量雌激素和吸烟有关心肌梗塞：TG增高、年龄大和吸烟人群高血压：不多见、可逆性，年龄大炔雌醇以30μg为最合适静脉栓塞的高危因素（RR）RR发生率年轻妇女人群14-5/10万人年Leiden突变携带6-824-4/10万人年突变携带+避孕药30120-150/10万人年纯合子Leiden突变8020-400/10万人年V因子上核苷酸鸟嘌呤（guanine)被腺嘌呤（adenine)代替造成基因突变—FactorvLeiden白人中发生率为5%亚洲、非洲人中未发现。FVLeiden杂合子VTE，RR=4-10纯合子，RR５０－１００参考文献：Dahlbacketal,1993FactorVLeidenCOC与静脉血栓VTECOC与VTE相关EE剂量与VTE相关VTE发生率发生率RR未服药年轻妇女4-5/10万人年1孕妇46-60/10万人年12高剂量EE24-50/10万人年6-10低剂量EE12-20/10万人年3-4COC与心肌梗塞（育龄）的关系一般人群5/10万人年35岁以上不吸烟者10/10万人年口服避孕药40/10万人年吸烟88/10万人年COC与缺血性脑卒中的关系一般人群5/10万人年35岁以下1-3/10万人年35岁以上10/10万人年（出血型脑卒中）6/10万人年服低剂量避孕药增加2/10万人年低剂量35岁以下增加1/10万人年服高剂量避孕药增加8/10万人年COC的安全性-心血管方面参考文献:IPPFMedicalBulletin1994;29(4)Contraception1996;54:125-129口服避孕药与动脉疾病卒中：低剂量COC对缺血性和出血性卒中的发生率升高不明显心梗：-低剂量COC，无高血压，不吸烟的妇女其心梗的发生率不增加；-高选择性孕激素的现代COC可能降低冠心病的发病风险（特别是急性心梗)口服避孕药与妇科肿瘤宫颈癌：无增加卵巢癌：降低发生率子宫内膜癌：降低发生率子宫内膜异位症：缓解症状COC降低子宫内膜癌的发生率Horwitzetal,1979Weissetal,1980Kaufmanetal,1980Kelseyetal,1980Hulkaetal,1982Hendersonetal,1983LaVecchiaetal,1986Petterssonetal,1986CASH,1987Koumantakietal,1989WHO,1991Brintonetal,1983Jicketal,1993Ramcharanetal,1981Trapido,1983Beraletal,1988CohortCaseControlGrimesDAetal.AmJObsterGynecol.1995;172:227-235RelativeRisk0.01.02.03.03.50.51.52.5在US：1998年有36,000人诊断为子宫内膜癌80年代以来流调证实OC可降低50%子宫内膜癌用OC时间长：至少20年更有益降低子宫内膜癌的危险COC与卵巢癌的发生率Community-BasedHospital-BasedCohortCase-ControlCase-ControlHildrethetal,1981Rosenbergeral,1982LaVecchiaetal,1984Tzonouetal,1984Boothetal,1989Hartgeetal,1989WHO,1989Wuetal,1988Prazzinietal,1991Newhouseetal,1977Casagrandeetal,1979Crameretal,1982Willetetal,1981Weiss,1981Rischetal,1983CASH,1987Harlowetal,1989Shuetal,1989WalnutCreek,1981Vesseyetal,1987Beraletal,1988HankinsonSEetal.ObstetGynecol.1992;80:708-7141.02.03.03.5SummaryofRRwithever-useofOC:0.64(95%CI0.57-0.73)RelativeRisk1977年始注意到对卵巢有保护作用有10个研究确认可以减少50%降低卵巢癌的危险参考文献：StanfordJL.Oralcontraceptivesandneoplasiaoftheovaries.Contraception1991;43:543-56英国的研究对4600妇女25年随访，用OC者卵巢癌危险减少5％–卵巢癌高危人群:未产妇有卵巢癌家族史BRCaI基因突变降低卵巢癌的危险OCpreventscancerWomen’sHealthInitiativeStudy,n=161,809BreastCaOvarianCaEndometrialCaAnycancerIncreasinguseresultingingreaterrisksreduction!00.5