青春期延迟

第四节青春期延迟一、概述青春期延迟（delayedpuberty）是指女孩到13岁仍无第二性征发育，至16岁仍无月经来潮，或者是青春期起动时间正常，但进展缓慢，青春期开始后5年仍无月经初潮。青春期延迟的发病率为0.4%～0.6%。青春期延迟根据病因分为五大类：①体质性(特发性)青春期延迟；②GnRH依赖性（下丘脑低促性腺激素性性腺功能不足）；③垂体依赖性（垂体低促性腺激素性性腺功能不足）；④下丘脑和垂体依赖性低促性腺激素性性腺功能不足；⑤性腺依赖性（高促性腺激素性性腺功能不足）。青春期延迟的病因分类见表1。表1-6-3青春期延迟的病因分类体质性(特发性)青春期延迟GnRH依赖性下丘脑疾病先天性低促性腺激素性性腺功能不足Kallmann综合征特发性低促性腺激素性性腺功能不足获得性低促性腺激素性性腺功能不足颅内肿瘤，炎症，损伤等功能性GnRH缺乏社会精神心理因素神经性厌食、心理、过度锻炼慢性消耗性疾病营养不良、慢性病瘦素依赖性肥胖垂体依赖性先天性促性腺激素（Gn）缺乏特发性垂体功能减退单一促性腺激素缺乏症GnRH受体缺乏获得性促性腺激素（Gn）缺乏垂体肿瘤、炎症、损伤等下丘脑和垂体依赖性先天性肾上腺发育不良高催乳素血症性腺依赖性先天性性腺功能不全Turner综合征及其变异型单纯性性腺发育不全卵巢抵抗综合征获得性性腺功能不良卵巢炎症、机械、放射、药物性损伤等二、诊断思路(1)临床特点：不同病因的青春期延迟有不同的临床表现。1．体质性(特发性)青春期延迟患儿出生时身长和体重正常，出生后生长速度缓慢，身材矮小，青春发育延迟，但到17-18岁时有正常青春期身高突增变化，成年身高可正常。常有家族青春期延迟病史，无外生殖器畸形。2．下丘脑依赖性（1）嗅觉生殖系统发育不全综合征（Kallmann综合征）患者下丘脑分泌的GnRH缺乏，伴有嗅觉功能异常。儿童期身体发育不受影响。青春期年龄时，无第二性征出现，性器官发育不全，原发性闭经。少数不完全型者虽青春期发动但性征不全，患者四肢长，上部身高/下部身高0.9,自幼可有嗅觉完全丧失或明显减弱或仅选择性对某些挥发性油质分辨失灵，部分病人可见大脑嗅叶缺损或发育不全。本症可伴其他神经和身体部分发育缺陷，如小脑功能不全、色盲、唇裂、脾裂、神经性耳聋、肾畸形、鱼鳞癣等。实验室检查：性激素、促性腺激素低下，垂体兴奋试验呈有反应型。（2）特发性低促性腺激素性性腺功能不足（idiopathichypogonadotripichypogonadismIHH）临床症状与Kallmann综合征相同，但没有嗅觉功能异常。发病的原因为下丘脑分泌的GnRH缺乏。（3）获得性低促性腺激素性性腺功能不足颅内肿瘤，炎症、手术、放射治疗等均可影响下丘脑的功能，使GnRH分泌不足，导致后天获得性的低促性腺激素性性腺功能不足。如果颅内疾病发生在青春期前，将出现青春期延迟。（4）神经性厌食、营养不良、慢性疾病（结核、甲状腺功能减退、未控制的Ⅰ型糖尿病等）、过度体育锻炼等都可能使下丘脑GnRH分泌不足而使青春期发育延迟或中断。3.垂体依赖性（1）特发性垂体功能减退不明原因的垂体功能减退，根据垂体前叶功能减退的程度不同，可以表现为一种或几种垂体激素低下甚至垂体激素全部缺乏。可以出现青春期延迟和肾上腺皮质功能、甲状腺功能减退的表现。实验室检查：性激素、促性腺激素低下，可能伴有ACTH、TSH的降低，垂体兴奋试验呈无反应型。（2）单一促性腺激素缺乏症仅表现为垂体分泌的促性腺激素（Gn）不足，患者出现青春期发育延迟，不伴有肾上腺功能和甲状腺功能的异常。实验室检查：性激素、促性腺激素低下，ACTH、TSH正常，垂体兴奋试验呈无反应型。（3）GnRH受体缺乏临床表现同单一促性腺激素缺乏症。2.获得性促性腺激素（Gn）缺乏垂体肿瘤、炎症、损伤等可以直接或间接影响垂体的功能使促性腺激素的分泌不足，导致青春期发育延迟。颅咽管瘤最常见，表现为头痛，视觉障碍，肾上腺功能失调，甲状腺功能低下；身体矮小，骨龄推迟，性激素缺乏。垂体嫌色细胞瘤和催乳素瘤常导致青春期延迟和原发性闭经。4.下丘脑和垂体依赖性（1）先天性肾上腺发育不良患者以原发性肾上腺功能不足和低促性腺激素性性腺功能不足为特征。本病是一种X连锁隐性遗传性疾病，女性杂合子可有青春期延迟的表现，但生育功能正常。（2）高催乳素血症高催乳素血症可因催乳素直接抑制GnRH脉冲分泌的作用引起低促性腺激素症。如在青春期前出现高催乳素血症，将会导致性腺功能初现延迟或中断并伴有泌乳。5.性腺依赖性（1）先天性卵巢功能不全（Turner）综合征患儿主要表现为矮小，生长迟缓，无自发青春发育，常因乳房不发育或发育不良，无月经初潮或继发闭经，腋毛和阴毛稀少或缺如而就诊。子宫幼稚型或发育不良，大小阴唇不发育成熟。患者偶然可见正常的卵巢功能并维持进入青春期，一般不能妊娠。常见的染色体核型为45,XO或45,XO/46,XX或45,XO/47,XXX。实验室检查：血中雌激素水平低下，FSH、LH升高。（2）单纯性腺发育不全性染色体46，XX，卵巢内无卵子，体格发育无异常，第二性征发育不良，原发性闭经。实验室检查：FSH、LH升高，雌激素低下。（3）卵巢抵抗综合征卵巢发育正常，但是对FSH、LH不反应，临床上表现为原发性闭经，第二性征发育差。实验室检查：雌激素水平低，促性腺激素水平升高。2.获得性性腺功能不良青春期前因卵巢炎症、机械损伤、放射治疗、药物性损伤或者手术切除等可以导致获得性性腺功能不良，出现青春期不发育。实验室检查：雌激素水平低，促性腺激素水平升高。（二）常规检查1．一般检查检测血、尿常规、红细胞沉陷率、肝、肾功能等以了解全身情况。2．内分泌激素测定测定血性激素(E2、T)和促性腺激素(FSH、LH)，了解卵巢和垂体的功能状况。E2＞33.03pmol/L(9pg/ml)时，—般认为已有青春期功能活动，但非诊断依据。夜间LH分泌增加有诊断价值。GnRH兴奋试验对鉴别体质性和病理性青春期延迟，鉴别垂体抑或下丘脑病变均有重要价值（详见闭经章节）。3．B超检查了解子宫、卵巢大小，形态，发育情况。4．X线检查拍手腕平片测定骨龄，其与青春期起始密切相关，体质性青春期延迟者均可见骨龄低于生理年龄，但骨龄比生理年龄的延迟一般小于4年。骨龄达13岁时，一般都会自然进入青春期发育。头颅X线检查，可发现某些肿瘤，损伤等颅内病变。(三)其他检查1.CT和MRI检查CT和MRI对于中枢神经的肿瘤具有重要的诊断价值。2.染色体检查对于性腺发育不全或某些特殊面容体征者常提示需染色休核型分析。3.腹腔镜检及性腺活检对疑有卵巢病变的患者，可进行性腺的活检和腹腔镜检查。（三）诊断思路和鉴别诊断根据病史，临床表现，上述相关检查一般可诊断青春期延迟及其病因，具体诊断程序见图1-6-6。病史，体格检查FSH、LH测定核型鉴定生长发育状况45,XO45,XO/46,XX45,XO/47,XXX45,XO/46,XX/47,XXXTurner综合征正常46,XX原发性卵巢功能衰竭矮小，骨龄与身高相符骨龄延迟迟发生长障碍伴尿崩症正常，但无突发生长颅内压增高或视觉障碍嗅觉检查正常减退或缺乏MRIMRI正常单一促性腺激素缺乏无嗅球或嗅束沟Kallmann综合征MRI肿块CNS肿瘤体质性青春期延迟升高降低图1-6-6女性青春期发育延迟诊疗思路三、治疗措施（一）体质性青春期延迟一般不需要特殊治疗，患儿最终会出现青春期启动。但应该提供必要的咨询，解除患儿和家长的担心。如果患儿出现心理行为的异常，可在13岁后行3个周期的人工周期治疗，使乳房开始发育。此疗法不会明显增加骨龄或降低最终身高。（二）病理性青春期延迟1.去除病因手术切除肿瘤，积极治疗全身性疾病，改善营养状况等。一旦原发病祛除，病情通常可缓解。2.激素替代治疗（1）雌、孕激素替代治疗适用于原发性卵巢、垂体和下丘脑疾病引起的性腺功能不足的患者，以及无法去除引起卵巢、垂体、下丘脑功能减低的原发病的性腺功能不足的患者，需要长期性激素替代治疗。初始为小剂量，2-3年后逐渐增加到成人替代量，以模拟正常青春期启动后的激素水平。长期性激素替代治疗可选用结合雌激素（倍美力）0.3mg/d，以后2-3年逐渐增加到0.625～1.25mg/d，维持量应能达到撤退性出血。替代治疗方案通常为雌、孕激素序贯治疗。每个月雌激素服用21天，第12-21天加服孕激素甲羟孕酮6-10mg/d。一旦完成青春期发育，建议雌激素应减量到能够防止突破性出血、维持规律的月经周期以及促进钙沉积的最小剂量即可。（2）促性腺激素治疗适用于有生育要求的垂体和下丘脑性低促性腺激素性性腺功能不足的患者治疗。具体方法详见闭经章节。（3）促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲式应用适用于有生育要求的下丘脑性低促性腺激素性性腺功能不足的患者。脉冲式的GnRH泵给药可经静脉或皮下注射，剂量是5～15μg一次，间隔是60分～90分钟。四、预后评价发于下丘脑、垂体的低促性腺激素性性腺功能不足和卵巢性性腺功能不足的患者及时给予女性激素替代治疗可以促使第二性征的发育，但需要长期替代治疗。继发于各种疾病而导致的青春期发育延迟在去除原发病后可以有正常的体格发育和性征的发育。五、最新进展和展望青春期发育延迟的病因复杂，青春期发育启动的时间和发育速度可能受遗传和环境因素的调节。理解青春期基因组以及环境决定因素对人类生育能力的启动时间和作用，对于促进青春期发育异常的治疗至关重要。对性腺功能启动和肾上腺功能初现的生理机制的阐明和认识，将促进青春期发育异常患者的鉴别诊断方法的发展。利用分子遗传学工具，可确定其分子学基础和复发的危险。参考文献林守清译.2006.生殖内分泌学.第六版.北京.人民卫生出版社廖二元.2001.内分泌学.第一版.北京：人民卫生出版社施秉银.2001.基础与临床内分泌学.第一版.西安：世界图书出版社李江源.1997.内分泌代谢性疾病临床性腺疾病第一版.天津：科技翻译出版社王德芬.2001.现代儿科内分泌学基础与临床第一版.上海：科学技术文献出版社曹泽毅.2004.中华妇产科.第二版.北京.人民卫生出版社杨冬梓石一复.2003.小儿和青春期妇科学.北京.人民卫生出版社