29作用于血液及造血系统药

第二十六章血液系统药物第一节抗凝血药抗凝血药凝血酶间接抑制药肝素(heparin)低分子量肝素(LMWH)凝血酶抑制药阿加曲班(argatroban)水蛭素(hirudin)香豆素类(coumarins华法林(warfarin)•依诺肝素(enoxaparin)肝素(heparin)又称高分子量肝素,分子量5-30kD,平均12kD为黏多糖硫酸酯,存在于嗜碱性粒细胞和肥大细胞为带负电荷的酸性大分子,不易跨膜吸收口服不吸收;常静注给药,静注迅速起效t1/2=1-2h,剂量增加或肝肾功能严重障碍者t1/2延长大部分经单核-巨噬细胞的肝素酶分解代谢代谢产物和部分原形经肾排出药动学肝素(heparin)抗凝作用药理作用与AT-III结合改变其构型,使其活性部位暴露而更易于结合并灭活IIa/IXa/Xa/XIa/XIIa体内外均有强大抗凝作用明显延长血液凝固时间明显延长部分凝血酶时间(APTT/PTT)对凝血酶原时间(PT)影响弱AT-III:抗凝血酶III,结合IIa/IXa/Xa/XIa/XIIa而灭活之PTT:反映内源性凝血系统状况PT:反映外源性凝血系统状况肝素(heparin)其他作用药理作用激活纤溶系统,抑制血小板聚集促进血管内皮释放脂蛋白酯酶,调节血脂抑制血管平滑肌细胞增殖,抗血管内膜增生抑制炎症介质活性,呈现抗炎活性肝素(heparin)血栓栓塞性疾病临床应用深静脉血栓/肺栓塞/周围动脉血栓栓塞主要适应症早期应用可预防凝血因子消耗所致的继发性出血防治心肌梗死/脑梗死/心血管手术及外周静脉术后血栓形成弥散性血管内凝血(DIC)体外抗凝心导管检查/体外循环及血液透析肝素(heparin)出血不良反应主要不良反应,表现为各种黏膜出血/关节腔积血/伤口出血等用药需控制剂量并监测PTT轻度出血:停药即可严重出血:停药并静注硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白:具强碱性正电荷,可结合并失活肝素过量可致抗凝血作用肝素(heparin)血小板减少症不良反应多发生于用药7-10天,与低分子量肝素存在交叉反应原因:肝素与血小板因子IV结合后引起免疫反应,导致血小板一过性聚集而减少停药可消失其他过敏反应:哮喘/荨麻疹/结膜炎/发热转氨酶升高抑制醛固酮合成升高血钾长期应用可致脱发/骨质疏松肝素(heparin)肝素过敏者有出血倾向/血友病/血小板功能不全者/术后紫癜/严重高血压/肝肾功能不全者/孕妇禁忌症药物互作不可与碱性药物合用与NSAIDs合用增加出血风险与胰岛素/磺酰脲类合用可致低血糖与ACEI合用可致高血钾低分子量肝素(LMWH)分子量低于6.5kD的肝素,组分相对均一,t1/2比肝素长选择性失活Xa,对其他因子影响较小保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血风险血小板减少症/出血/骨质疏松的发生少于肝素常用:依诺-/替地-/弗希-/洛吉-/洛莫肝素依诺肝素(enoxaparin)主要用于防治深静脉血栓/术后静脉血栓形成;血液透析出血可用硫酸鱼精蛋白对抗凝血酶抑制药双功能凝血酶抑制药:同时与凝血酶催化位点和阴离子外位点结合水蛭素(hirudin)抑制凝血酶活性抑制纤维蛋白生成而抑制其交联也可抑制血小板聚集和分泌而抑制血栓形成用于抗术后血栓;血液透析等与凝血酶催化位点或阴离子外位点结合阿加曲班(argatroban):结合催化位点阴离子外位点凝血酶抑制药:香豆素类抗凝药基本结构为4-羟基香豆素口服用药,又称口服抗凝药VK拮抗剂,抑制VK由环氧化物向氢醌型转化,阻止VK的循环利用,进而影响VK依赖性凝血因子II/VII/IX/X及抗凝蛋白C/S的合成在II/VII/IX/X耗竭后才产生抗凝作用,口服12-24h起效,1-3天达高峰,维持3-4天华法林/双香豆素/醋硝香豆素华法林(warfarin)口服吸收快而完全,血浆蛋白结合率99%肝代谢,肾排泄,t1/2=40h房颤和瓣膜病所致血栓心脏瓣膜修复术须长期服用防治静脉血栓和肺栓塞:一般先肝素后华法林药动学主要用于血栓性疾病和预防术后血栓临床应用华法林(warfarin)过量易致自发性出血,严重者可见颅内出血用药应监测PT,过量出血应停药并静注Vk或输血罕见:皮肤坏死合用血浆蛋白结合率高的药物可增加本药抗凝作用广谱抗生素抑制产Vk菌群,可增强本药作用肝药酶诱导剂减弱本药作用不良反应药物互作第二节纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药将纤溶酶原转化为纤溶酶纤溶酶可降解纤维蛋白和纤维蛋白原,引起血栓溶解又称血栓溶解药或溶栓药链激酶(streptokinase)由β-溶血性链球菌产生的蛋白质具有抗原性,一般用药不超过4天可激活全身纤溶系统用于急性血栓栓塞性疾病:急性肺栓塞/深部静脉血栓/心肌梗死血栓形成6小时内用药最佳不良反应:出血/过敏尿激酶(urokinase)由人尿中分离,不具抗原性可激活全身纤溶系统适应症和不良反应与链激酶相同阿替普酶(alteplase)为人重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)只激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原对全身性纤溶活性影响小,不易致出血用于急性心肌梗死/肺栓塞/脑栓塞同类第二代溶栓药:希替普酶/那替普酶第三节抗血小板药抗血小板药阿司匹林(aspirin)不可逆抑制血小板COX-1而减少TXA2的合成大剂量也可抑制血管内皮PGI2合成小剂量显著减少血小板TXA2,对PGI2无明显影响小剂量用于临床抗血小板预防心绞痛/心肌梗死/脑梗死/脑卒中治疗心绞痛/心肌梗死/急性脑卒中/短暂性脑缺血也用于缺血性心脏病和一过性脑缺血TXA2合酶抑制药抑制TXA2合酶,减少TXA2合成可致PGG2,PGH2蓄积而增加PGI2合成利多格雷(ridogrel)抑制TXA2合酶,同时中度拮抗TXA2受体可致PGG2,PGH2蓄积而增加PGI2合成可用于急性心肌梗死增加血小板cAMP药抑制血小板内的磷酸二酯酶(PDE),增加cAMP激活腺苷酸环化酶,增加cAMP增加血管内皮PGI2合成抑制血小板COX,减少TXA2合成双嘧达莫(dipyridamole)主要用于防治血栓栓塞性疾病/缺血性心脏病/脑卒中/脑缺血西洛他唑(cilostazol)PDE3抑制剂,增加cAMP主要用于外周血管病,慢性动脉闭塞性疾病ADP拮抗药抑制血小板上的ADP受体P2Y12而产生抗血小板作用噻氯匹定(ticlopidine)/氯吡格雷(clopidogrel)不可逆抑制P2Y12受体用于预防脑卒中/心肌梗死/外周动脉血栓性疾病替格瑞洛(ticagrelor)可逆抑制P2Y12受体,停药后血小板功能很快恢复适合冠状动脉搭桥患者GPIIb/IIIa受体阻断药阻断纤维蛋白原与GPIIb/IIIa的结合,抗血小板聚集阿昔单抗/依替巴肽拉米非班/西拉非班/夫雷非班用于急性心肌梗死/溶栓治疗/不稳定型心绞痛第四节促凝血药维生素KK1存在于绿色植物,K2由肠道细菌合成,皆为脂溶性K3,K4由人工合成,皆为水溶性药动学口服:K1,K2吸收需胆盐协助;K3,K4可直接经肠吸收肌注:均很快吸收药理作用作为γ-羧化酶的辅酶,参与肝合成凝血因子II/VII/IX/X及抗凝蛋白C/S的活化过程K3微量脑室注射有明显镇痛作用维生素K临床应用维生素K缺乏症所致出血不良反应阻塞性黄疸/胆瘘/胆汁分泌不足所致维生素K吸收障碍新生儿/早产儿/长期使用广谱抗生素所致维生素K合成障碍凝血酶原过低所致出血长期使用香豆素类/水杨酸类者静注过快引起面部潮红/出汗/血压下降K3,K4口服可致胃肠道反应凝血因子制剂凝血酶用于局部止血,口服可用于消化道止血须与创面接触才起止血作用,不可注射凝血酶原复合物凝血因子II/VII/IX/X混合制剂用于乙型血友病/严重肝脏疾病/香豆素类过量所致出血人凝血因子VIII(抗血友病球蛋白)凝血因子VIII用于甲型血友病/溶血性血友病抗纤维蛋白溶解药氨甲苯酸(PAMBA)/氨甲环酸(AMCHA)竞争性抑制纤溶酶原激活因子,抑制纤溶酶原转变为纤溶酶,从而减少纤维蛋白的溶解,产生止血作用用于纤溶亢进所致出血肺/肝/胰/前列腺/甲状腺/肾上腺等富含纤溶酶原激活因子的脏器外伤或术后出血静注过快可致低血压用量过大可致血栓或诱发心肌梗死第五节抗贫血药缺铁性贫血缺铁或血液损失过多引起红细胞体积小,血红蛋白含量低铁剂口服剂:硫酸亚铁/枸橼酸铁铵注射剂:富马酸亚铁/右旋糖酐铁巨幼红细胞性贫血由叶酸/维生素B12缺乏所致红细胞体积大,血红蛋白含量高叶酸(主)+维生素B12恶性贫血:维生素B12缺乏所致维生素B12(主)+叶酸再生障碍性贫血骨髓造血功能所致表现:红细胞/粒细胞/血小板减少促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)粒细胞集落刺激因子(G-CSF):非格司亭促进红细胞生成用于慢性肾病/肿瘤化疗/艾滋病治疗等多种原因所致贫血促进中性粒细胞生成和功能用于肿瘤放化疗/骨髓移植等所致严重中性粒细胞缺乏症粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF):沙格司亭促进中性粒细胞/巨噬细胞生成和功能临床应用同G-CSF血容量扩充药右旋糖酐(dextran)高分子量的葡萄糖聚合物:右旋糖酐70/40/10作用强度与时间和分子量大小成正比右旋糖酐70主要作血浆代用品,用于低血容量性休克:失血/创伤/烧伤休克右旋糖酐40/10主要用于改善微循环提高血浆胶体渗透压而扩充血容量,维持血压阻止红细胞和血小板聚集,降低血液黏滞性,改善微循环渗透性利尿