流行病学--队列研究

第六章队列研究CohortStudy引言队列“Cohort”原意是指古罗马军团中的一个分队。流行病学家加以借用，表示有共同经历或共同状态的一群人，例如一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历。病因和危险因素研究是流行病学研究的重要任务，病因研究的逻辑顺序应该是先有病因存在，然后有疾病发生。因果引言第一节队列研究的概述概念特点用途类型应用条件一、队列研究的定义队列研究（CohortStudy）是将某一人群分为暴露及未暴露于某因素的两种人群，追踪其各自的发病（或死亡）结局，比较两者发病（或死亡）结局的差异，从而判定暴露因素与发病有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。某人群同时暴露某因素未暴露该因素追踪观察追踪观察分组暴露组未暴露组发病死亡发病死亡RRAR比较二、其他有关概念1、队列：表示有共同经历或共同状态的一群人。1)出生队列：指特定时期内出生并按此出生时期确定的一组人群。2)通常队列或暴露队列：泛指有共同特征的或暴露于某事物及因素的一组人群。二、其他有关概念2、暴露：是指研究对象直接接触过的某物质，或食用某种食物或具备的某特征或行为。3、暴露组：暴露于某研究因素的研究对象。4、非暴露组：未暴露于该研究因素的研究对象。二、其他有关概念5、队列人群：1)固定队列：是指人群都在某一固定时间或一个短时间之内进入队列，并对他们观察随访，直至观察期终止，成员没有因为结局事件以外的其它原因退出，也不再加入新成员，即在观察期内保持队列的相对固定。2)动态队列：即根据某时期确定队列后，可以随时增加新的观察对象。固定队列FixedCohort研究开始研究结束出现结局未出现结局动态队列DynamicCohort研究开始研究结束出现结局失访二、其他有关概念6、自然实验：是指观察人群自然暴露于可疑因素的队列研究。但是其本质是观察性研究，而不是实验研究。在一个特定人群中选择所需的研究对象，根据目前或过去某个时期是否暴露于某个待研究的危险因素，或其不同的暴露水平而将研究对象分成不同的组，如暴露组和非暴露组，高剂量暴露组和低剂量暴露组等，随访观察一段时间，检查并登记各组人群待研究的预期结局的发生情况（如疾病、死亡、或其它健康状况），比较各组结局的发生率，从而评价和检验危险因素与结局的关系。基本原理N目标人群代表性样本YEĒ时间顺序暴露结局YN四、队列研究的用途1、检验病因假设2、研究疾病的自然史3、评价预防效果前瞻性队列研究(prospectivecohortstudy)历史性队列研究(historicalcohortstudy）双向性队列研究(ambispectivecohortstudy)五、队列研究的类型队列研究的类型（一）前瞻性队列研究1、定义：研究对象的确定与分组是根据研究开始时的状态，研究的结局需随访观察一段时间才能得到。这种设计是队列研究的基本形式。暴露组非暴露组现在将来某时点前瞻性收集资料2、优点：可以直接获取第一手资料，偏性比较小；从因到果研究，可信性强；可计算发病率。3、缺点：观察样本量大，费用高，观察时间很长，这些都会影响其可行性。（一）前瞻性队列研究选择前瞻性队列研究应考虑的因素应有明确的检验假设，检验的因素必须找准。所研究疾病的发病率或死亡率较高，如不低于5‰.应明确规定暴露因素，并且应有把握获得观察人群的暴露资料。应明确规定结局变量，并且有确定结局的可靠手段。应有把握获得足够的观察人群，明确暴露与非暴露组。大部分观察人群应能长期随访下去，并取得完整的可靠资料。（二）历史性队列研究1、定义：研究对象的确定和分组是根据历史上记载的暴露情况而作出的，研究的结局在研究开始时已经从历史资料中获得。尽管搜集暴露与结局资料的方法是回顾性的，但究其性质而言仍属前瞻性观察，仍是从因到果的。暴露组非暴露组过去某时点现在回顾性地收集已有的历史资料（二）历史性队列研究研究开始时，暴露与疾病均已发生先追溯历史资料，研究暴露和非暴露组，然后通过各种途径查出研究对象的发病和死亡情况历史资料的完整性和真实性将影响到研究的可行性和结果可靠性缺乏混杂因素的资料，可能歪曲研究结果（二）历史性队列研究2、优点：节省时间、人力和物力，出结果快。因而适宜长诱导期和长潜伏期的疾病，也经常用于具有特殊暴露的职业人群的研究。3、缺点：①常常缺乏影响暴露与疾病关系的混杂因素的资料，以至影响暴露组与未暴露组的可比性。②因资料积累时未受到研究者的控制，所以内容上未必符合要求。（三）双向性队列研究（混合型队列研究）1、定义：历史性队列研究之后，继续进行前瞻性队列研究。暴露组非暴露组过去某时点现在将来回顾性地收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料2、特点：这种研究具有上述两种研究的优点，在一定程度上弥补了它们的不足。3、应用：最适宜评价对人体健康具有短时间效应和长期作用的暴露因素的研究。（三）双向性队列研究（混合型队列研究）六、应用条件有明确的检验假设所研究疾病的发生率较高（5‰）明确规定暴露因素和结局变量可靠的测量手段足够的观察人群和暴露情况能完成随访的人群足够的人、财、物力第二节队列研究设计与实施暴露因素的确定、研究现场的确定、研究对象的确定、样本含量的确定、观察结局的确定、混杂因素的确定、调查表格的制定、调查人员的培训、基线资料的收集、随访资料的收集。一、暴露因素的确定：（一）通常是在病例对照研究或现况研究的基础上确定的暴露因素，目的是为了进一步验证暴露因素与疾病之间的因果联系。（二）必须有明确的定性或定量的规定。（三）暴露水平可分级别。（四）有收集方法：如，通过问卷方法、医学检查、有关记录、环境检测等。二、研究现场的确定1.有足够符合条件的研究对象2.领导重视3.群众支持4.医疗条件较好5.交通较便利6.发病率较高三、研究对象的确定1、研究人群：必须是未患研究结局疾病的人群，而且在追踪观察期有可能发生所研究结局疾病。2、分组：1)暴露组—暴露于研究因素的研究对象2)非暴露组—未暴露于研究因素或最低水平暴露于研究因素的研究对象。（一）暴露组的选择1、一般人群2、职业人群3、特殊暴露人群4、有组织的人群团体1、一般人群在某地一般人群中选择暴露组。其研究结果具有代表性但观察费用较高，在追踪观察中易发生失访。2、职业人群：从暴露于研究因素的职业人群选择的暴露组。优点：①职业人群往往暴露于令人感兴趣的假设因素，②有固定职业不易发生失访，③一般具有完整的健康记录，可从中获得对研究有用的资料，④可结合定期体检进行追踪观察。如：研究联苯胺的致癌作用，可选择染料厂工人；研究石棉致肺癌的作用，可选择石棉作业工人等。3、特殊暴露人群：指对某因素有高的暴露水平的人群。常常首选。选择特殊暴露人群，包括职业人群做暴露时，常用历史性队列研究，因对暴露的危害作用多半不是一开始就认识到的，一旦认识到了，大多都采取了防护措施以减少暴露，所以不易进行前瞻性队列研究。4、有组织的人群团体：从有详细可靠的健康和疾病记录的参加医疗和人寿保险者等有组织的人群团体选择暴露组。主要目的是利用他们的组织系统，便于有效地收集随访资料。而且他们的职业和经历往往是相同的，可增加其可比性。如Doll和Hill选择英国医师会员以研究吸烟与肺癌。（二）非暴露组的选择内对照外对照一般人群对照多重对照1、内对照在同一研究人群中，采用没有暴露或暴露水平最低的人员作为对照即为内对照。队列研究应尽量选用内对照，因为这是最理想的对照，除暴露因素外，它与暴露人群的可比性好，同时选用内对照较方便可行。2、外对照当暴露组选自特殊暴露人群或职业人群时，有时难以找到合适内对照，需要在该人群之外寻找对照组，可从同一地区一般人群中或同一地区无该因素的职业人群选择对照组。3、一般人群对照（总人口对照）：使用暴露人群所在地区的人口，而且时间上也是一致或相近的，以保证可比性。1)发病率或死亡率比较稳定且容易得到。2)可以节省大量的经费和时间。3)资料比较粗糙，往往不十分精确或缺乏要比较的项目。4、多重对照或叫多种对照，是同时用上述两种或两种以上的形式选择多组人群做对照。四、样本含量的确定在队列研究开始以前，要确定足够的样本数量，以保证在规定的显著性水平和把握度水平上，检出暴露组与非暴露组的发病率差异，确定暴露因素与疾病之间是否存在因果关系。（一）估计样本含量时的几个问题：抽样方法：与其它研究相同。暴露组与对照组的比例：一般来说对照组的样本含量不宜少于暴露组的样本含量，通常采取两组等量的方法。估计失访率:通常按10%估计失访率，故按计算出来的样本量再加10%作为实际样本量。（二）决定样本大小的因素：估计的非暴露组的发病率P0（常用一般人群发病率代替非暴露组发病率）。暴露人群的发病率P1。所希望达到的检验显著性水平（α）：α越小，所需样本量越大。通常α取0.05或0.01。所希望达到的检验把握度（1-β），也称检验效力，要求（1-β）越大，则需要的样本量也越大。通常β取0.10。（三）利用公式计算样本大小队列研究样本含量计算公式为：式中P1暴露组发病率、P0为非暴露组发病率，q1=1-p1,q0=1-p0,p=(p0+p1)/2,q=1-p，Zα和Zβ分别为与α、β值相对应的标准正态分布分位数（参见表）。20011210(2)()ZpqZpqpqnPPab++=-标准正态分布的分位数表α或βZα（单侧检验）Zα（双侧检验）Zβ（单侧和双侧）0.0013.0903.2900.0022.8783.0900.0052.5762.8070.0102.3262.5760.0202.0582.3260.0251.9602.2420.0501.6451.9600.1001.2821.6450.2000.8421.282五、观察结局的确定观察结局是指追踪观察中出现的预期结果的事件。通常以疾病发生为观察结局。也可将因该病死亡作为观察结局。判断结局标准应尽量采用国际或国内统一的标准。可以同时收集到多种结局资料，故非预定结局的疾病或死亡的信息也要收集。六、混杂因素的确定在队列研究追踪随访以前，除了要测量暴露因素外，还要确定和测量混杂因素。因为在评价暴露因素与疾病之间联系时，如果在研究设计和分析中没有注意和控制混杂因素的作用，将不能正确估计暴露因素与疾病之间的联系。分析阶段用分层分析、logistic模型或Cox模型控制混杂因素，以准确地估计暴露因素与疾病之间的因果联系。七、调查表格的制定、调查人员的培训见病例对照研究八、资料的收集（一）基线资料的收集查阅现存的有关记录资料：如医院的病案，工厂的工作档案，工作日志、个人健康保险档案等。访问研究对象或其它能够提供信息的人：了解对象的暴露史、疾病史、及其它有关资料。对研究对象作健康与疾病的特殊项目检查：如测定他们的血压、血糖、血脂等，同时应作结局疾病的检查，以剔除已患结局疾病的不合格对象。环境因素的实地检测：如果暴露或影响因素为环境因素，则应对环境进行检测。如环境污染的测定，食物成分的测定等。（二）随访资料的收集随访目的随访对象随访内容随访期限随访人员随访方法强调：对暴露组和对照组应采取相同的随访方法，且在整个随访过程中，随访方法应保持不变。1.随访目的确定研究对象是否仍处于观察之中，即确定分母信息；确定研究人群中的结局事件，即确定分子信息；进一步收集有关暴露因素和混杂因素的资料，以备分析时用。2.随访的对象所有被选定的研究对象，无论是暴露组或对照组都一律同等地同时间地进行随访，都坚持追踪到观察终止期。有时还必须对失访者进行补访。未能追访到的，应尽量了解其原因，以便进行失访原因分析，估计有无产生偏倚。3.随访方法查阅记录或档案：利用常规登记的人群和疾病资料来随访研究对象。在一些发达国家，每个公民都有一个全国计算机连网的个人识别号，通过它可查到有关就业、医疗、死亡等情况。在我国，可利用人事档案、肿瘤报告、传染病报告、死亡证明等记录与档案。进行专门随访：访问研究对象或其他能够提供信息的人，定期家庭