纳米生物机器人研究与进展-蒋怀伟

:1002-0446(2005)06-0569-06*蒋怀伟1,王石刚1,徐威1,张治洲2,贺林2(1.上海交通大学机械与动力工程学院,上海200030;2.上海交通大学生命科学和生物技术学院Bio-X生命科学研究中心,上海200030):介绍了纳米生物机器人相关领域的研究概况,给出了本小组基于病毒的纳米生物机器人的概念模型,对其中的关键技术和方法进行了分析,总结了目前存在的主要难题和可能的解决途径,最后展望了纳米生物机器人未来的发展方向.:纳米生物机器人;分子马达;驱动器;生物传感器;自装配:TP24:BResearchandProgressinBio-nano-robotJIANGHua-iwei1,WANGSh-igang1,XUWei1,ZHANGZh-izhou2,HELin2(1.SchoolofMechanicalEngineering,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200030,China;2.Bio-XLifeScienceResearchCenter,CollegeofLifeScienceandBiotechnology,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200030,China)Abstract:Firstly,theresearchintherelevantdomainsofbio-nano-robotisoutlined,andtheconceptandmodelofvirus-basedbio-nano-robotproposedbyourgroupareintroduced.Secondly,keytechniquesandmethodsareanalyzed,andmainproblemsandpossiblesolutionsarealsosummarized.Finally,futuredirectionsandprospectsarediscussed.Keywords:bio-nano-robot;molecularmotor;actuator;bio-sensor;sel-fassembly1(Introduction)纳米机器人学(nano-robotics)是一门崭新的,集纳米技术、生物、化学、计算机、数学、机器人学等多门学科于一体的交叉学科,它是研究纳米级/分子级(1nm=10-9m)物体及设备的构建、装配、复制和控制的一门学科,也称分子机器人学(molecularrobo-tics).纳米机器人具有微型、智能、价廉、敏感的特点,决定了其组成部件必须具备一定的特异性,而生物分子部件具有无机材料部件无法比拟的优越性能:在自然界中大量存在,原料充足成本低;可自复制,易于实现生产自动化和高效性;部件之间的连接装配可通过控制生化反应实现,易于实现通讯;无磨损,具有自然平衡机理(自优化和自适应),可自我修复,维护需求低,可靠性高[1].因此很多学者把生物分子部件作为构建纳米机器人的首选,由此构建的纳米机器人称为纳米生物机器人(bio-nano-robot).它们可以进入毛细血管以及器官的细胞内进行治疗和处理,在人体内定点定量给药,诊断和治疗一系列危害人类的传染性疾病及基因突变引起的遗传性疾病等,是纳米医学诊疗的重要工具.在国外,美国、日本以及欧盟较早地开始了纳米生物机器人的研究.美国2000年开始了国家纳米技术计划NNI,国家卫生研究院(NIH)和国家癌症研究所(NIC)于2002年开展了DNA分子马达的研究.NASA高级概念研究院(NIAC)和Rutgers大学在2002年提出了纳米生物机器人研究50年发展规划[2];2002年日本Osaka大学启动了生命科学前沿研究计划,其中包括ATP马达的研究[3];欧盟2002年正式推出了研究纳米技术的第6框架计划(2002~2006年),其中纳米生物技术的研究重点为生物分子或复合物的处理、操纵和探测[4].在国内,上海交通大学DNA计算机交叉团队BDCC(Bio-xDNAComputerConsortium)是目前国内唯一从事纳米生物第27卷第6期2005年11月机器人ROBOTVo.l27,No.6Nov.,2005*收稿日期:2004-12-01机器人研究的交叉科研团体,并提出了基于病毒的纳米生物机器人的概念模型.目前纳米生物机器人的研究尚处于初始阶段,虽然2004年5月纽约大学Seeman小组宣布研究出世界上首个双足纳米生物机器人[5],但还不能进行任何纳米医学操作.迄今为止,纳米生物机器人的研究主要还集中在组成部件的研究上,本文将依次介绍纳米生物机器人的组成与构建,纳米驱动器的机理、特性、动力学运动学模型和仿真、纳米传感器及自装配自复制理论的研究概况,及本小组提出的基于病毒的纳米生物机器人的概念模型,总结了纳米生物机器人关键技术及可能解决方法,最后展望了纳米生物机器人在未来几年的主要发展方向.2(Structureofbio-nano-robot)纳米生物机器人的组件可以是单个的原子或分子,但利用自然界存在的、具有一定结构和功能的原子团或分子的集合)))分子功能器件组装纳米机器人,更加高效和现实可行.即按照分子仿生学原理,利用大量存在的天然分子功能器件设计、组装纳米生物机器人.纳米生物机器人是纳米生物学研究的内容之一,根据研究进展可分为三个阶段:(1)第一代是生物系统和机械系统的有机结合体.例如用碳纳米管作结构件,分子马达作为动力组件,DNA关节作为连接件等.(2)第二代是直接利用原子或分子装配成具有特定功能的纳米尺度的分子装置,例如直接用原子、DNA片断或者蛋白质分子装配成纳米生物机器人.(3)第三代将包含有控制器,如纳米芯片、纳米计算机等[2].纳米生物机器人的组成与宏观机器人类似,如图1所示.图1纳米生物机器人的结构Fig.1Architectureofbio-nano-robot动力部件为纳米驱动器/分子马达,如无机材料建造的纳米电机、病毒蛋白直线VPL马达、ATP马达、DNA马达、鞭毛马达等;结构件、连接件由无机纳米材料或者生物物质构建,如TNC、DNA关节、蛋白质;传感器由可感知生化信号的纳米传感器组成,第三代纳米机器人甚至包含控制器/生物计算机.3(Progressofbio-nano-robot)3.1()分子马达是纳米生物机器人的核心部件,因此成为研究的热点,按照组成物质和运动机理,可以分为基于蛋白质、DNA、ATP和鞭毛马达的分子马达.3.1.1目前基于蛋白质的分子马达包括病毒蛋白马达和马达蛋白马达,前者利用病毒蛋白在PH值变化时构象变化而产生位移的原理,后者则是利用马达蛋白沿微管运动的特性.Rutgers大学的Mavroidis纳米生物机器人小组与NASA先进概念研究所(NAIC)合作制定了纳米机器人研究50年规划,并根据环境PH值变化引起病毒蛋白质构象变化而产生位移的机械特性,提出了病毒蛋白直线VPL马达,并运用软件包CHARMm和AMBER对VPL马达进行分子动力学仿真,来研究蛋白质的折叠和VPL马达的行为[1];JohnsHopkins大学的Chirikjian机器人与蛋白质动力学实验室,开发了一个计算高效、物理上可行的方法来仿真高分子在两个构象之间的转换,该方法基于一个去糙的弹性网络模型.通过模仿诸如拉长、剪、绞叠、压缩、基结合和核酸结构转换等简单高分子运动,表明该方法可以可靠地产生可行的高分子中间构象变化[6];NorthCarolina大学的Cheney细胞与分子生理学小组,在研究分子马达的特性和作用时,发现了新成员myosin-V(Myo5c).他们设计改进的运动性实验来重组基于肌动蛋白的有机传输来研究马达调节和缩回的机制,并验证了其运动的连续性[7];Washington大学的Hess的纳米技术中心,建立了一个基于马达蛋白的,具有轨道、货物码头和控制系统的分子火车系统.系统中特殊的马达蛋白连接到填满蛋白的小容器上,并沿着细胞的骨架传输它们.目前该分子火车能够沿着加工路径移动货物,并可以控制kinesin轨道上微管的方向、向微管装载货物、用UV引导释放ATP来开关分子火车[8],如图2所示;CarnegieMellon大学的Hackney小组致力于肌动蛋白、肌浆蛋白等马达特性的研究[9];德国IMBUnger小组开发微管蛋白系统作为生物线性马达驱动570机器人2005年11月器[10].图2基于肌动蛋白和微管的分子火车Fig.2Molecularshuttlesbasedonmicrotubulesandmotorproteinkinesin3.1.2DNADNA与蛋白质相比结构简单,具有天然的互补自装配特性,广泛用于制造纳米机器、关节和驱动器.2000年4月,IBM公司Zurich实验室与瑞士Ba-sel大学研究发现,DNA能够用来弯曲直径不及头发五十分之一的硅原子/悬臂0,由此开始研究利用DNA的结构特性为纳米机器人提供动力的新方法[11];Lucent贝尔实验室的Yurke在2000年发明了著名的分子级机器)))DNA/镊子0,双臂由DNA链A、B组成,通过加入附加链可以使镊子开合[12];纽约大学Seeman小组通过向溶液中加入氯化物,引起连接两个交叉分子的连接域从左旋的B-DNA向右旋的Z-DNA转变,结构状态变化产生2~6nm的原子位移,从而得到了DNA旋转马达[13].2004年5月该小组又研究出了世界上首个双足纳米生物机器人:双腿由36个DNA碱基对构成,通过DNA上的锚定链和DNA轨道结合;非固定链DNA片断使得锚定链从轨道上脱落下来,使机器人的双脚沿着轨道向前寻找下一个结合锚定链,重复该过程就可以让机器人沿预定轨道行走[5],如图3所示.图3DNA双足纳米生物机器人Fig.3DNA-drivedbipedbio-nano-robot3.1.3ATPATP合成酶位于细胞的双分子膜间,利用膜内外的离子梯度来驱动分子马达的旋转,产生生物细胞赖以维生的能量货币ATP(三磷酸腺苷),若反过来送给它ATP,则ATP合成酶的转子会倒过来旋转,因此可通过控制ATP添加的速度和浓度来控制分子马达运转.Noji小组在1997年就公布了ATP马达的结构和数据[14];东京大学的Yashida和Kinosita小组将荧光标记的肌动蛋白纤维丝固定在F1的C亚基上,放入ATP溶液中,在荧光显微镜下发现水解3个ATP可以使C亚基转动一周,在不同的ATP浓度下转速也不同[15];Osaka大学的研究生院有专门的FrontierProject进行ATP分子马达的研究[3];Cornell大学Montemagno小组用特殊的结合材料涂在转子状分子上,再让它与置于溶液中的螺旋桨接合,ATP水解时驱动螺旋桨以每秒8周的速度旋转,从而拥有了向前的驱动力[16],如图4所示;Boston大学Frasch小组正从事捆绑金属颗粒与氨基酸的研究,将ATP水解的能量转换为质子泵的物理运动[17];另外,Ar-izona大学Orr小组[18]以及Pittsburgh大学Gilbert小组都在从事ATP马达的相关研究[19].图4ATP马达Fig.4ATPmotor571第27卷第6期蒋怀伟等:纳米生物机器人研究与进展3.1.4鞭毛马达位于细胞的包膜上,由10种以上的蛋白质群体组成,由相应的定子、转子、轴承、万向接头等组成.在细菌内支撑马达的薄膜内外的氢氧离子或者钠离子浓度差导致的电势差驱动下,平均转速6000rpm,可产生4500pN#nm的力矩.研究发现,基因MotA被认为是产生力矩的因素,MotB则起将定子固定到细胞壁的作用.不像别的分子马达是通过ATP水解来驱动的,鞭毛马达是通过膜内外的粒子电化梯度来驱动的,该力称为质子推动力PMF(Pro-tonMotiveForce)[20,21].SouthCalifornia大学的Dhar-iwal教授正利用鞭毛马达的化学趋向性,利用梯度测量和有偏随机走动驱动策略进行机器人导航,其机理可以为纳米