抗肿瘤药物的常见不良反应及相应对策.

抗肿瘤药物的常见不良反应与相应对策肿瘤内科钱会娟课程目标了解学习抗肿瘤药物常见不良反应的重要意义掌握抗肿瘤药物的作用特点掌握抗肿瘤药物的常见不良反应，了解这些不良反应在机体不同系统的表现全面学习抗肿瘤药物使用时常见不良反应的临床对策前言抗肿瘤药物的种类很多，它们的不良反应多种多样，有着不同的临床表现。部分药物不良反应较严重，重视不够或处理不当，可能加重患者的病情甚至造成死亡。了解和掌握抗肿瘤药物常见的尤其是严重的不良反应，选择适宜的化疗方案，既可以增加疗效也可以减少药物的不良反应抗肿瘤药物的作用特点（1）在杀伤肿瘤细胞的同时：损害机体生长旺盛的器官组织损害解毒排泄器官有些药物选择性损伤某一特定器官或组织抗肿瘤药物的作用特点（2）根据不良反应发生的时间不同，临床上分为立即反应：局部刺激、恶心呕吐、发烧、过敏近期反应：骨髓抑制、脱发、口腔炎、腹泻、脏器功能损伤、周围神经炎、免疫抑制远期反应：心肝肺毒性、诱发肿瘤、不孕不育症抗肿瘤药物的常见不良反应血液系统反应消化系统反应神经系统反应心血管系统反应呼吸系统反应泌尿系统反应变态反应局部组织刺激反应其它反应血液系统反应骨髓抑制，常为剂量限制性毒性—临床主要表现为中性粒细胞减少、WBC减少和血小板减少；通常白细胞减少较血小板更为常见；贫血和免疫溶血性贫血；绝大多数抗肿瘤药物对造血系统都有不同程度的毒性作用。骨髓中各种血细胞对化疗药的敏感性决定于它们半衰期的长短，白细胞的半衰期仅6h，血小板的半衰期为5～7d，红细胞的半衰期长达120d。白细胞减少引发的感染正常人白细胞中70%为粒细胞，是主要的抗感染细胞；白细胞＜4×109/L,易继发感染；白细胞＜1×109/L达1周以上或粒细胞＜0.05Ｘ109/L持续5天易发生严重感染。化疗后受到感染时的特点（1）感染早期不典型易被忽视，发热为早期临床表现。感染部位常难以确定，不易出现典型的症状和体征。混合感染机会多，不易确定致病菌，条件致病菌易发生。化疗后受到感染时的特点（2）常见的感染部位为口腔、肺部、肛周及皮肤，其次是胃肠道及鼻咽部，长期放置静脉插管处。致病菌多为铜绿假单胞菌、大肠杆菌、葡萄球菌、草绿色链球菌。病人可出现寒战、发热、体温在38.5OC以上，应做血培养和可疑感染部位的细菌培养。化疗后注意点粒细胞减少时预防比治疗更重要，应特别注意保护患者的防御机制。减少环境中新病菌的侵入。减少防御机制的外伤性损害。抑制或杀灭已经在体内存在的病原菌。骨髓抑制毒性代表药物较明显的药物有蒽环类药物、氮芥、甲氨蝶呤、丝裂霉素、长春地辛、拓扑替康、多西他赛、紫杉醇、健择、顺铂、卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺等。消化系统反应主要临床表现恶心、呕吐、厌食急性胃炎、胃溃疡、口腔炎/粘膜炎腹泻、腹痛、便秘等，严重时出现胃肠道出血、肠梗阻、肠坏死肝脏损伤抗肿瘤药物的致吐作用分级明显致吐：顺铂、大剂量甲氨喋呤；较强致吐：环磷酰胺、阿霉素、卡铂；中度致吐：异环磷酰胺、氟脲嘧啶、甲氨喋呤、表阿霉素；弱致吐：长春新碱、博莱霉素等。神经系统反应主要临床表现外周神经：肢体麻木和感觉异常、可逆性末梢神经炎、膝腱反射消失、下肢无力。中枢神经：包括短暂语言障碍、意识混乱、昏睡。植物神经：便秘、腹胀。听神经包括耳鸣、耳聋、头晕。引起神经系统毒性的常见药物有：紫杉醇、异环磷酰胺、丙长春新碱、铂类等。神经毒性多与药物剂量相关。心血管系统主要临床表现心电图改变：心律失常、非特异性ST－T异常少数患者可出现延迟性进行性心肌病变蒽环类药物心脏毒性反应较为突出，呈剂量累积性，如阿霉素积蓄量超过600mg/m2时，心肌病发生率可达15％以上。目前推荐阿霉素的累计总剂量不＞500mg/m2。呼吸系统主要临床表现肺毒性：间质性肺炎、肺水肿、肺纤维化、急性呼吸衰竭等。急性型：不可逆，可发生任何剂量，初期发生干咳，X线检查阴性，几天到几周。慢性型：与剂量有关，开始时患者出现干咳但不发热，当X线显示弥漫性浸润性改变时，应进行肺活检并停止治疗。主要药物有博莱霉素、卡莫司汀、丝裂霉素、甲氨蝶呤、吉非替尼等。泌尿系统主要临床表现肾损害：肾功能异常，血清肌酐升高或蛋白尿，少尿、无尿，急性肾功能衰竭。化学性膀胱炎包括尿频、尿急、尿痛及血尿。膀胱纤维化代表性药物为顺铂。变态反应临床主要表现皮疹、血管性水肿、呼吸困难、低血压、过敏性休克常见药物有：左旋门冬酰胺酶、紫杉醇、平阳霉素、博莱霉素、蒽环类药物、鬼臼毒类药物等。其他反应脱发：常见，通常为可逆性；低钠（镁、钾）血症、高钙血症；刺激性结膜炎、视神经病、视网膜色素沉着、致盲；性腺功能失常；导致白血病、肾癌、膀胱癌。手足综合症指（趾）热痛，红斑性肿胀；多具有自限性，但再次给药可再次出现；卡培他滨发生率最高达68%；索拉非尼最常见的不良反应也包括手足综合症。不良反应的临床对策及护理原则思想重视预防为主及时处理对症治疗一旦发生严重的不良反应应立即停药!!!频繁呕吐腹泻超过5次或有血性腹泻血象下降：白细胞＜2×109/L、血小板＜50×109/L；血红蛋白＜60g/L、血肌酐＞133umol/L；感染发热，体温超过38℃；出现严重并发症及脏器损害时；不良反应的临床对策（1）治疗期间定期监测外周血象当中性粒细胞恢复至≥1.5*109/L，血小板恢复至100*109/L，血红蛋白恢复至9.0G/DL,方可继续使用。必要时输成份血。血小板输注与促进血小板恢复—短期血小板显著降低，可用小剂量皮质激素治疗—严重血小板减少而出血的病人，或血小板＜15*109/L时，需输血小板升白药—重组人粒细胞刺激因子升血小板药物—白介素11、重组人血小板生成素升红细胞药物—重组人促红细胞生成素不良反应的临床对策（2）定期检查肝肾功能检测血药浓度—甲胺喋呤—阿糖胞苷不良反应的临对策（3）恶心呕吐的防治5－HT3受体拮抗剂5－HT3受体拮抗剂代表性药物—昂丹司琼—格拉司琼—托烷司琼。昂丹司琼—化疗前缓慢静注或输注8mg，或于化疗前1-2h口服8mg，接着每8h口服8mg，连服5天格拉司琼—化疗前静注1次，每次3mg，最高日剂量为（24h)9mg，连用5天托烷司琼—临床推荐剂量5mg/日，总疗程为6天，首日静脉给药，第二至六日饭前1小时口服或视方案调整，胶囊应在早上起床时立即用水服用。轻症者适当缩短疗程—DDP引起呕吐的预防：在给药1小时前和给药后4小时和8小时，分别用昂丹司琼和托烷司琼静注等，如DDP量少，可采用胃复安、DXM等不良反应的临床对策（4）肝脏毒性反应的防治—出现肝功能减退时应减量或停药，给护肝药及能量合剂的治疗—一般化疗后短期的转氨酶升高，多属一过性，停药后可恢复—对于较迟的肝功能损害，最好停药不再化疗临床常用的保肝药物—硫普罗宁、还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、联苯双酯、复方甘草酸苷、复合维生素B等；—护肝片、护肝宁片、复方益肝灵等。不良反应的临床对策（5）过敏反应的处理以预防为主，对症治疗；应用L-ASP之前应做皮试，严格按照药品说明书上的剂量给药，用药期间严密观察患者情况；一般过敏反应的治疗以激素治疗为主。紫杉醇过敏反应的预防DXM：用药前12及6小时口服20mg苯海拉明：用药前30-60分钟静注50mgCMTD:用药前30-60分钟静注300mg给药期间注意过敏反应和生命体征的变化检查血象不良反应的临床对策（6）预防顺铂的肾毒性——水化—足够输液量、多饮水用药前静滴等渗葡萄糖液2000ml保持每日尿量2000～3000ml保证尿液PH＞6.5，用甘露醇及速尿等注意纠正低钾、低镁对心血管病患者，适当调整水化措施，或改用卡铂不良反应的临床对策（7）泌尿系统保护剂—美司钠（Mesna）于用药前15分钟及用药后每4小时静脉给药，共3~5次，以减少膀胱炎或血尿的危险其它肾保护剂：氨磷汀、谷胱苷肽等不良反应的临床对策（8）常见外周神经病变—奥沙利泊神经毒性分级标准Ⅰ级：感觉迟钝/感觉异常持续＜7天Ⅱ级：感觉迟钝/感觉异常持续8~14天Ⅲ级：感觉迟钝/感觉异常在化疗间歇期仍持续存在Ⅳ级：感觉迟钝/感觉异常导致功能障碍若出现Ⅳ级神经毒性，则停药不良反应的临床对策（9）心脏毒性的防治化疗前全面评估患者的心功能心电图检测、心电监护对症治疗降低心脏毒性的药物：维生素E、辅酶Q10、ATP、乙酰半胱氨酸不良反应的临床对策（10）手足综合症应用卡培他滨、氟脲嘧啶、索拉非尼等药物时同时口服大量维生素B（300MG/D）手足局部涂抹含绵羊油的乳膏剂或尿素等不良反应的临床对策（11）水钠潴留综合症为多西他赛独特的不良反应体液潴留与积累量有关治疗前用糖皮质类固醇+组胺拮抗剂预防，或用低剂量如60~75MG/M2可减少此综合症