5抗寄生虫药物

第五章抗寄生虫药物学习目标掌握抗寄生虫药物的基本概念、作用机制；理解抗寄生虫药物的分类和耐药性产生机制及其理想抗寄生虫药的条件；熟练掌握常用抗寄生虫药的药理作用、临床应用及注意事项等；能够选择适当的药物治疗畜禽及伴侣动物寄生虫感染。第一节抗寄生虫药物概述抗寄生虫药是指用于驱除和杀灭动物体内、外寄生虫的药物。目前，尽管治疗寄生虫感染的大多数化学药物为杂环化合物，有驱虫作用，但也有一定的毒性；某些寄生虫特定的寄生部位（如棘球蚴、囊尾蚴等）还影响药物的作用效果。使用抗寄生虫药物是综合防治动物寄生虫病的重要措施之一。在选择、使用抗寄生虫药物时，必须考虑和处理好药物、虫体和宿主三者之间的关系。⑴宿主方面：不同种属、个体、体质、年龄的宿主，对药物的敏感性存在差异。如禽类对敌百虫最敏感；马对噻咪唑较敏感等。⑵寄生虫方面：不同种、不同发育阶段、不同寄生部位等差异影响抗寄生虫药的效果。⑶药物方面：要考虑药物的性质、剂量、剂型、给药途径、耐药性、在宿主体内的残留和对宿主的副作用等。本节内容着重介绍涉及抗寄生虫药物的基本概念与常用术语、抗寄生虫药物的作用机制、分类、耐药性产生机制等知识。一、基本概念与常用术语【作用峰期】是指药物对球虫发育起作用的主要阶段，或药物主要作用于球虫发育的某一生活周期。【轮换用药法】在防治球虫病时，一种抗球虫药连用数月后，换用另一种作用机理不同的抗球虫药的用药方法。【穿梭用药】指在同一个饲养期内，换用两种或两种以上不同性质的抗球虫药，即开始使用一种药物，到生长期时使用另一种药物。例如，开始使用聚醚类抗球虫药，到生长期时则使用地克珠利等化学合成药。【联合用药】指防治寄生虫病时，在同一个饲养期内使用两种或两种以上的抗寄生虫药，通过药物间的协同作用既可延缓耐药虫株的产生，又可增强药效和减少用量。二、抗寄生虫药物的分类依据药物抗寄生虫作用及化学结构类型，本书叙述的抗寄生虫药综合分类如下表：表5-1抗寄生虫药物的分类表类别代表药或典型药物抗虫机理抗蠕虫药抗线虫药咪唑并噻唑类：左旋咪唑干扰能量代谢及作用于神经肌肉系统苯并咪唑类：阿苯达唑干扰虫体能量代谢、蛋白质的合成四氢嘧啶类：噻嘧啶去极化神经肌肉阻断剂哌嗪类：哌嗪、乙胺嗪干扰虫体代谢、神经肌肉系统阿维菌素类：伊维菌素作用于虫体神经肌肉系统其他类：精制敌百虫作用于虫体神经肌肉系统抗绦虫药氯硝柳胺抑制虫体糖摄取及能量代谢氢溴酸槟榔碱麻痹虫体肌肉、增强宿主肠蠕动抗吸虫药硝氯酚干扰虫体能量代谢碘醚柳胺干扰虫体能量代谢抗血吸虫药吡喹酮阻碍虫体葡萄糖摄取、抑制核酸与蛋白质合成；对绦虫可能是影响细胞膜离子转运抗原虫药抗球虫药聚醚类抗生素：莫能菌素干扰虫体的离子转运及平衡三嗪类：地克珠利不甚清楚磺胺药：磺胺喹沙啉干扰虫体代谢二硝基类：二硝托胺不甚清楚其他类：氯苯胍干扰虫体能量代谢、蛋白质的合成抗锥虫药甲硫喹嘧胺干扰虫体核蛋白体对蛋白质合成抗梨形虫药三氮咪干扰虫体DNA合成与复制杀虫药有机磷类二嗪农抑制虫体内的酶拟除虫菊酯类溴氰菊酯作用于虫体离子通道继而影响神经肌肉系统有机氯类氯芬新影响虫体壳质的形成其他双甲脒可能作用于虫体神经肌肉系统三、抗寄生虫药作用机理由于对寄生虫的生理生化功能和细胞生物学的知识还了解得不多，故对抗寄生虫药的作用机理至今还没有完全阐明。不过根据现有的知识，认为抗寄生虫药物主要是影响寄生虫的细胞物质转运、代谢、神经肌肉信息传递和生殖系统功能等。由于有些寄生虫的细胞结构、代谢酶、代谢过程和神经递质等与宿主存在某些相同或相似之处，因而使得部分抗寄生虫药具有选择性差或安全范围窄的缺点，使用时应特别注意剂量的准确性和不良反应的发生。有些药物对寄生虫和宿主的作用途径不同，通常对宿主则是安全的。抗寄生虫药的作用机理主要有以下几种：1.抑制虫体内的某些酶不少抗寄生虫药通过抑制虫体内酶的活性，而使虫体的代谢过程发生障碍。例如：左旋咪唑、硫双二氯酚、硝硫氰胺、硝氯酚能抑制虫体内的延胡索酸还原酶的活性，阻碍延胡索酸还原为琥珀酸，阻断了ATP的产生（图5-1）；有机磷酸酯类药则能与胆碱脂酶结合，抑制胆碱脂酶水解乙酰胆碱生成胆碱和乙酸的能力，致使乙酰胆碱蓄积而引起虫体兴奋、痉挛，最后麻痹死亡（图5-2）。草酰乙酸苹果酸延胡索酸琥珀酸丙酸ADPATP延胡索酸还原酶CO2（－）ADPATPNADH2NAD左旋咪唑图5-1抗寄生虫药抑制虫体内某些酶示意图乙酰辅酶A胆碱乙酸虫体肌细胞端虫体神经末梢囊泡突触前膜突触后膜突触间隙＋线粒体胆碱＋E2E1产生痉挛性肌肉麻痹产生弛缓性肌肉麻痹（－）E1--胆碱乙酰化酶E2--胆碱酯酶哌嗪（－）--抑制--哌嗪--乙酰胆碱--乙酰胆碱受体有机磷类药物图5-2有机磷酸酯类药抑制虫体酶作用示意图2.干扰虫体的代谢直接干扰虫体的物质代谢过程，例如：苯并咪唑类能抑制虫体微管蛋白的合成，影响酶的分泌，抑制虫体对葡萄糖的利用（图3-5）；三氮脒能抑制动基体DNA的合成，而抑制原虫的生长繁殖；氯硝柳胺能干扰虫体氧化磷酸化过程，影响ATP的合成，使虫体头节脱离肠壁而排出体外；氨丙啉化学结构与硫胺相似，在球虫的代谢过程中可取代硫胺而使虫体的代谢不能正常进行；有机氯杀虫剂能干扰虫体内的肌醇代谢。3.作用于虫体的神经肌肉系统药物直接作用于虫体的神经肌肉系统，影响其运动功能或导致虫体麻痹死亡。例如：阿维菌素类能增强无脊椎动物外周神经抑制递质γ-氨基丁酸(GABA)的释放和谷氨酸控制的Cl-通道开放，从而可增强无脊椎动物神经突触后膜对Cl-的通透性，发挥阻断神经信号的传递，最终使神经麻痹，并可导致动物死亡；哌嗪阻断神经肌肉接头处的乙酰胆碱作用，影响神经冲动传递，诱导弛缓性麻痹（图5-2）；噻嘧啶能与虫体的胆碱受体结合，产生与乙酰胆碱相似的作用，引起虫体肌肉强烈收缩，导致痉挛性麻痹。4.干扰虫体内离子的平衡或转运聚醚类抗球虫药能与钠、钾、钙等金属阳离子形成离子复合物，离子复合物具有亲脂性，容易通过细胞膜的脂质层，使子孢子和裂殖子中的阳离子大量蓄积，细胞内外离子浓度发生变化而影响渗透压，导致水分过多地进入细胞内，使细胞膨胀变形，细胞膜破裂，引起虫体死亡（图5-3）。拟除虫菊酯类药作用于昆虫神经系统，通过特异性受体或溶解于膜上，选择性作用于昆虫神经细胞膜上的钠离子通道，造成钠离子持续内流，引起昆虫过度兴奋、痉挛、最后麻痹而死（图5-4）。细胞外液细胞膜细胞浆表示一价或二价金属离子表示聚醚类抗生素表示脂溶性复合物表示水分子（+）昆虫神经细胞膜Na+Na+Na+Na+Na+拟除虫菊酯类药图5-3聚醚类抗球虫药作用示意图图5-4拟除虫菊酯类药作用示意图四、寄生虫的抗药性1.寄生虫的抗药性：一般是指寄生虫与药物多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失，致使抗寄生虫药物的疗效降低或无效。抗药性的产生是病原体长期接触药物或低剂量药物后发生的适应性变化，病原体产生使药物失活的酶、改变膜的通透性而阻滞药物进入、改变靶结构或改变原有代谢过程。抗药性的出现直接影响着寄生虫病的治疗效果，并给寄生虫病的控制带来困难。2.影响寄生虫抗药性产生的因素：⑴药物压力，抗药性的产生是虫株在强大的药物选择压力下出现的一种适应性反应。经常性地用同一种药物进行反复治疗，可增加对寄生虫种群的药物压力并可加快虫体对携带抗性基因的选择；半衰期长的药物在它的浓度降到临界阈值之下时，便长时间地成为不良的药物压力；治疗剂量的不足、时间不够，是造成这种状况的原因。⑵交叉抗性，例如疟原虫几乎可能对每一种抗疟药都产生了耐药性。同类药物之间的交叉耐药使这个问题更加严重。不同药物敏感性之间的关联与其化学结构有关。3.降低寄生虫药物抗性的对策：⑴更科学和有效地应用现有药物，延长这些药物对寄生虫的有效期及保护有限的几种可利用的新药不致使抗性迅速发展而很快失去效应。⑵对不同作用类型药物的联合应用是阻止抗药性出现的合理途径。⑶逆转寄生虫的抗药性，使之恢复对原已不敏感的药物的敏感性。如有可能借助免疫机制，而使在机体移行的幼虫对原不敏感的药物变为敏感。⑷借助和利用免疫机制，改善宿主的免疫状况，以增强寄生虫感染的化疗效果。⑸改变单纯以化疗抗寄生虫的方式，应同时采取多种措施。⑹重视新药的不断研究和对现有药物剂型与疗程的改进。五、理想抗寄生虫药应具备的条件抗寄生虫药发展的主要趋向是要求具备高效、广谱、低毒、投药方便、价格低廉、安全无残留和不易产生抗药性等条件。这些条件是衡量抗寄生虫药临床价值的标准，也是选用抗寄生虫药的基本原则。⑴高效。良好的抗寄生虫药应该是使用小剂量即能引起满意的驱虫和杀虫效果。其虫卵的减少率应达到95%以上，此外，还要求不仅对成虫而且对虫卵也有较好的驱杀作用。但目前较好的抗寄生虫药也难达到如此效果。⑵广谱。家畜的寄生虫侵袭多属混合感染，选用广谱的抗寄生虫药显得更有实际意义。目前，抗蠕虫药中对两种蠕虫有效的已经不少，但可治疗线虫、绦虫、血吸虫等混合感染的理想广谱驱虫药仍很少，因此在实际应用中可根据具体情况，联合用药以扩大驱虫效果。⑶低毒。凡是对虫体毒性大，对宿主毒性小或无毒性的抗寄生虫药才是安全的。⑷具有适于群体给药的理化特性。①内服药应无味、无特臭、适口性好，可混饲给药。②能溶于水。③用于注射给药者，对局部应无刺激性。④杀外寄生虫药应能溶于一定溶媒中，以喷雾等方法群体杀灭外寄生虫。⑤以浇淋方法给药或涂擦于动物皮肤上，既能杀灭外寄生虫，又能在透皮吸收后，驱杀内寄生虫。⑸价格低廉。可在畜牧生产上大规模推广应用。⑹安全无残留。药物不残留于肉、蛋和乳及其制品中，或可通过遵守休药期等措施，控制药物在动物性食品中的残留。⑺不易产生耐药性。第二节抗蠕虫药抗蠕虫药是指对动物寄生蠕虫具有驱除、杀灭或抑制活性的药物。根据寄生于动物体内的蠕虫类别，抗蠕虫药相应地分为抗线虫药、抗吸虫药、抗绦虫药、抗血吸虫药，但这种分类也是相对的。有些药物兼有多种作用，如吡喹酮具有抗绦虫和抗吸虫作用，苯并咪唑类具有抗线虫、抗吸虫和抗绦虫作用。一、抗线虫药动物感染的线虫种类繁多，可以寄生于动物的各种器官和组织。在20世纪初叶以前，兽医是采用天然药物控制线虫感染。自20世纪30年代出现吩噻嗪，50年代出现噻苯咪唑以来，陆续有多种化学合成和抗生素类抗线虫药物应用于兽医临床。阿苯达唑(Albendazole)【基本概况】本品为白色或类白色粉末；无臭，无味。本品不溶于水，常制成片剂。【作用与用途】本品具有广谱驱虫作用，对成虫、未成熟虫体和幼虫均有较强作用，还有杀虫卵效能。对线虫最敏感，对绦虫、吸虫也有较强作用，对血吸虫无效。本品用于畜禽线虫病、绦虫病和吸虫病，如驱除马的马副蛔虫、马尖尾线虫的成虫和第四期幼虫、马圆线虫、无齿圆线虫、普通圆线虫和安氏网尾线虫等；驱除牛的奥斯特线虫、血矛线虫、毛圆线虫、细颈线虫、库拍线虫、牛仰口线虫、食道口线虫、网尾线虫等成虫及第四期幼虫，肝片形吸虫成虫和莫尼茨绦虫；犬和猫毛细线虫病、猫肺并殖吸虫病和犬的丝虫感染；禽类鞭毛虫和绦虫病；绵羊、山羊和猪的体内寄生虫控制。【应用注意】⑴本品对哺乳动物的毒性很小，但不宜用于产奶牛和妊娠前期的动物，如绵羊、兔妊娠早期使用，可能伴有致畸和胚胎毒性的作用。⑵休药期：牛14d；羊4d；猪7d；禽4d；弃奶期60h。【用法与用量】内服，一次量，每千克体重，马5～10mg；牛、羊10～15mg；猪5～10mg；犬25～50mg；禽10～20mg。芬苯达唑(Fenbendazole)【基本概况】本品为白色或类白色粉末；无臭，无味。本品不溶于水，常制成片剂和粉剂。【作用与用途】本品抗虫谱与阿苯达唑相似，作用略强。对怀孕动物认为是安全的。本品用于畜禽线虫病和绦虫病。【应用注意】⑴本品在常规剂量下，一般不会产生不良反应。但死亡的寄生虫释放抗原，可继发产生过敏性反应，特别是在高剂量时。⑵犬或猫内服时偶见呕吐，且单次剂量对于犬、猫往往无效，必须治疗3d。⑶禁用于供食用的驴。⑷休药期：片剂，牛、羊21d；猪3d；弃奶期7d。粉剂：牛、羊14d；猪3d；弃奶期5d。【用法与用量】内服，一次量，每千克体重，马、牛、羊、猪5～7.5mg；犬、猫25～50mg；禽1