孕激素临床应用-合肥

孕激素的临床应用—达芙通的特点和优势张炜复旦大学附属妇产科医院一、内源性孕激素的来源非孕期–颗粒黄体细胞–泡膜黄体细胞孕期–妊娠黄体：妊娠早期–滋养层：孕6－9周后主要来自胎盘合体滋养细胞二、孕激素的生理作用主要作用：雌激素拮抗–使增殖期子宫内膜转化为分泌期–通过负反馈调节，影响垂体促性腺激素的分泌–维持妊娠乳腺：与雌激素协同促进乳房发育其它作用–体温调节–水钠调节基础体温、激素水平与子宫内膜11428基础体温垂体激素卵巢激素卵巢内膜卵泡黄体雌激素孕激素FSHLH月经卵泡期排卵期黄体期月经天数SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S7-S16.天然孕激素天然存在人工合成孕激素结构与孕酮或睾酮相关三、孕激素的分类17-羟基孕酮19-去甲睾酮•醋酸甲羟孕酮(MPA)•醋酸甲地孕酮•醋酸环丙孕酮甾烷•甲基炔诺酮•诺孕酯•孕二烯酮19-去甲孕酮•曲美孕酮雌烷•炔诺酮=醋酸炔诺酮(NETA)•烯丙雌醇•黄体酮逆转孕酮•地屈孕酮孕激素孕激素制剂种类性能制剂规格作用持续时间雌素活性雄素活性抗雌素抗雄素天然孕酮黄体酮－－＋－针剂10mg/支1天20mg/支微囊型孕酮－－＋－口服制剂100mg/片1天效能为剂量的1/10孕酮衍生物甲羟孕酮－＋＋－片剂2mg,100mg/片1-3天(安宫黄体酮)针剂150mg1-4天甲地孕酮－－＋＋片剂1mg/片1-3天(妇宁片)氯地孕酮－－＋＋片剂2mg/片6mg/片已酸孕酮弱弱＋－针剂125mg/支10-14天醋酸环丙孕酮＋＋＋片剂1mg/片19去甲睾酮衍生物炔诺酮弱＋＋－片剂0.625mg/片1-3天(妇康片)18甲基炔诺酮－＋＋－片剂0.3mg/片1-3天异炔诺酮＋－＋－片剂2.5mg/片5mg/片1-3天天然孕激素——生产从山药或大豆中提取薯蓣皂甙元黄体酮地屈孕酮口服黄体酮•须微粒化后才可被生物利用•甾体负荷大•非-孕激素样代谢产物•嗜睡地屈孕酮•口服低剂量生效•甾体负荷小•单一的孕激素效应•专利技术•九个步骤•九个月时间•花费昂贵孕激素的结构比较—黄体酮和地屈孕酮SchindleretalMaturitas46,Suppl.1,87,2003OCH3HCH3COCH3OHCH3COCH3CH3地屈孕酮黄体酮碳原子6-7之间多了一个双键9、10位碳原子上的氢原子和甲基与天然孕激素反向地屈孕酮CH3COCH3CH3OH孕激素雄激素样作用糖皮质激素样作用地屈孕酮−−MPA±+孕酮−+地屈孕酮与醋酸甲羟孕酮（MPA）比较醋酸甲羟孕酮(MPA)CH3CH3O6OCOOCOCH3CHSchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S7-S16.CH3O?10OOHCCH地屈孕酮与炔诺酮比较炔诺酮孕激素雄激素样作用雌激素样作用地屈孕酮−−炔诺酮++孕酮−−SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S7-S16.地屈孕酮CH3COCH3CH3OH黄体酮和孕激素类药物的生物活性孕激素类药物PAnti-EEAGlucoCAnti-MC孕酮++−−++地屈孕酮++−−−±醋酸环丙孕酮(17α-羟孕酮)++−−+−甲羟孕酮(17α-羟孕酮)++−±+−炔诺酮（19-去甲基睾酮）++++−−左炔诺孕酮（19-去甲基睾酮）++−+−−SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S/-S16P:孕激素活性Anti-E:抗雌激素活性E:雌激素活性A:雄激素活性GlucoC:糖皮质激素活性Anti-MC:抗盐皮质激素活性内膜转化抗Gn抗EE同化抗雄糖皮质激素抗盐皮质激素天然孕酮＋＋＋－－＋＋17羟孕酮衍生物类二甲去氢孕酮＋＋＋－－－－醋氯地孕酮＋＋＋－－＋＋－醋环丙孕酮＋＋＋－－＋＋＋－醋甲地孕酮＋＋＋－－＋＋－醋甲孕酮＋＋＋－－＋－各种孕激素的生物学活性比较①各种孕激素的生物学活性比较②19去甲睾酮类内膜转化抗Gn抗EE同化抗雄糖皮质激素抗盐皮质激素炔诺酮+++++---去氧炔诺酮+++++---炔诺醇++---左炔诺孕酮+++-+---诺孕酯+++-+---地索高诺酮+++-+-?-孕二烯酮+++-+-++地诺孕索Dienogest++---+--非绝经期妇女子宫内膜分泌期观察到的理想形态学评分总体形态学评分不使用孕激素炔诺酮dl-甲基炔诺酮醋酸甲羟孕酮地屈孕酮孕酮孕激素有效促使绝经期女性子宫内膜转入分泌期达芙通用药后子宫内膜形态图（2）中晚分泌期间质蜕膜样细胞（HE200倍）达芙通用药后子宫内膜形态图（2）中晚分泌期间质蜕膜样细胞（HE200倍）孕激素种类每日剂量炔诺酮0.35mg醋酸甲羟孕酮，MPA5mg地屈孕酮10mg微粒化黄体酮200mgKingRJ,WhiteheadMIFertilSteril.1986Dec;46(6):1062-6.比较不同的口服孕激素促使子宫内膜达到分泌期的剂量1.SchindlerAEetal.Maturitas2003;46SI:S7-S16.2.CagnacciAetal.Maturitas.2004;48:456-462.常用孕激素制剂的差异孕激素地屈孕酮MPA炔诺酮雄激素样作用1无轻度有雌激素样作用1无无代谢物有糖皮质激素样作用1无有无HDL无影响(减少雌激素作用)(雄激素作用)糖代谢无影响糖耐量糖耐量对乳房的作用用于治疗乳房涨痛乳房涨痛组织培养液中生长中枢神经系统（CNS）2焦虑抑郁与对照组相似地屈孕酮药理学特征－20mg/d不影响内源性血浆孕酮水平BalaschJ,VanrellJ,RiveraFetal.FertilSteril1980;34(1):21-23.-8-6-4-2024681012141620151050时间（天数）孕酮的血药浓度（ng/ml）排卵月经达芙通®20mg/d对照组推荐剂量范围内，不抑制女性排卵,无升BBT作用四、孕激素的基本用法单孕激素雌、孕激素序贯疗法雌、孕激素联合周期法雌、孕激素联合连续法各种HT方案的示意图使用雌激素使用孕激素A连续序贯法B周期序贯法C连续联合法D周期联合法五、孕激素的临床应用功血闭经和月经失调黄体功能不足痛经子宫内膜增生症及内膜息肉先兆流产和习惯性流产子宫内膜异位症经前期综合征辅助生殖治疗围绝经期激素补充治疗•月经初潮后的最初2年,50-80%为无排卵周期→部分排卵周期→排卵周期•围绝经期：约20％的绝经过渡期妇女出现无排卵功血。Caruso-NicolettiMetal.ItalJPed2003;29:110-113.无排卵型功血–青春期：HPO轴不成熟–围绝经期：HPO轴功能衰退有排卵型功血–黄体功能不全1.功血无排卵功血的内膜特性雌激素过度刺激，无孕激素拮抗子宫内膜增殖/增生雌激素的影响：子宫内膜血管增多，血管生成，前列腺素形成缺少孕激素稳定和转化内膜的作用溶酶体不稳定内膜脆性增加不规则脱落A.Jakimiuk12.ISGECongress,2006功血治疗-止血内膜萎缩法（内膜7mm,出血量大）•妇康片:止血效果好，但肝功影响大。8＃q12h-q8h，血止后每三天递减（加用雌激素可减少妇康片用量）•MPA:止血效果略逊妇康片，对肝功影响小。6－10mg，q8h，止血后递减内膜脱落法（内膜7mm,出血量小）•黄体酮20mg/d*3-5d•MPA8mg/d*7-10d•达芙通20mg/d*5-7d•妇康片5mg/d*7-10d•妇宁片8mg/d*7-10d功血治疗-调节周期人工周期–雌、孕激素序贯疗法后半周期–月经后半周期用孕激素10－14天（MPA10mg/d，达芙通20mg/d等）使用地屈孕酮治疗月经周期不规则和功能失调性子宫出血TabasteJLetal.RevFrGynecolObstet1984;79:19-25地屈孕酮可有效缩短月经周期2.闭经闭经的诊断—孕激素试验达芙通：10mg，bid，服用10天MPA：10mg，qd，服用7-10天闭经的治疗雌、孕激素序贯治疗：雌激素月经第5-25天;孕激素月经第16-25天孕激素后半周期：孕激素月经第16-25天后半周期疗法序贯法调节周期–雌激素21-22天–孕激素末10天3.月经失调EPP•特点：-保持正常月经周期-对青春期后HPO轴的发育成熟没有影响-不抑制排卵-对中枢无致热作用-无雄激素样作用•使用方法：于月经周期第11-25天服用地屈孕酮，每次服用10mg，每天2次Dataonfile–ClinicalExpertReport2001.InternationalSmPCDydrogesterone,April8,2003.地屈孕酮是青春期月经失调的理想制剂•痛经是由于分泌期子宫内膜合成的前列腺素(PGF2α)引起子宫肌层收缩而造成的•孕激素治疗地屈孕酮：通过降低前列腺素的合成率而发挥疗效。于月经周期第5-25天服用10mg/次，bid，至少服用3个周期SperoffLetal.ClinicalGynEndoandInfert1999;6:566.4.痛经–基线对照,测定经血中的前列腺素含量–分别在3个对照周期和6个治疗周期（地屈孕酮10mgx2/天，周期第5-25天）采集7位痛经志愿者的血样地屈孕酮治疗痛经的作用机制ZahradnikHP.FortschrMed1984;102(79):79-82.01020304050基线时使用地屈孕酮后46.1±26.911.8±3.1**P0.05经血中的PGF2α水平(ug)67名青春期女性(平均年龄为16.8岁)于月经周期第5-25天使用地屈孕酮10mg/次，每天2次，共6个周期结果:49%-治疗1个周期后疼痛消除31%-治疗1个周期后疼痛减轻93%-治疗有效(62/67名患者)地屈孕酮治疗青春期女性痛经OhlenrothG,HatzmannW.MedWelt1982;33:645-646.5.子宫内膜增生症简单型子宫内膜增生：后半周期法，月经周期后半周期，用10-14天，连用3－6周期–MPA10mg，qd–地屈孕酮10mgBid复杂型子宫内膜增生：全周期法，月经周期5-25天，连用3周期–MPA10mg－20mg/d–地屈孕酮10mgBid不典型子宫内膜增生:连续用药MPA20mg－40mg/d,连用3个月–乙酸孕酮500mg/w，连用3个月–氯地孕酮2－4mg/d，连用3个月–醋酸甲地孕酮分散片，160mg/d,连用3个月6.子宫内膜息肉达芙通–后半周期法月经周期中期后用药，10mgBid14天，3个月–全周期法月经周期5-25天10mg，Bid，3个月MPA：10mg，qd，三个月复查7.先兆流产和习惯性流产机理调节内膜容受性纠正黄体功能不足，降低妊娠早期的流产率协助放松子宫平滑肌，降低子宫的敏感性，有利于妊娠的维持达芙通：调节母体的免疫功能来发挥孕早期抗流产效应1.FanchinR,RighiniC,OlivennesFetal.HumReprod1998;13(7):1968-1974.2.HidalgoA,SuzanoRC,RevueltaMPetal.GenPharmacol1996;27(5):879-885.血清孕激素水平与子宫内膜容受性保持一致血清孕激素峰值出现在月经周期第20~24天（或排卵后的6~10天），与种植窗完全吻合。早孕丢失发生在黄体中晚期通常在月经周期第20~24天（或排卵后的6~10天），此时子宫内膜表现出最大的胚胎种植容受性。排斥……还是保护?滋养层发育中的胚胎母体血供早孕胚胎母体的胚胎保护性免疫调节Th1Th2蜕膜NK活性不对称ABs保护性免疫调节流产妊娠IL-4IL-10TGF-ß2IL-2g-IFNTNF-孕酮介导封闭因子:胚胎存活的关键1.EblenAC,Gercel-TaylorC,ShieldsLBEetal.FertilSteril2000;73(2):305-313.2.FaustZS,LaskerinG,