德谷胰岛素的PKPD历程

德谷胰岛素的PK/PD历程•德谷胰岛素注射入皮下组织•德谷胰岛素吸收入血•德谷胰岛素到达靶组织•德谷胰岛素的降解和清除内容•德谷胰岛素注射入皮下组织•延长作用机制•半衰期•德谷胰岛素吸收入血•德谷胰岛素到达靶组织•德谷胰岛素的降解和清除内容InsulindegludecModeofprotractionInsulindegludecisadministeredwithapendeviceintothesubcutaneoustissueJonassenetal.PharmRes2012;29:2104–14德谷胰岛素通过注射装置注入皮下组织[苯酚;锌离子]脂肪酸侧链单体[苯酚;锌离子]在胰岛素制剂中，存在苯酚和锌时德谷胰岛素以双六聚体形式存在Jonassenetal.PharmRes2012;29:2104–14注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体Jonassenetal.PharmRes2012;29:2104–14[苯酚;锌离子]注射后，苯酚快速弥散，德谷胰岛素构象改变，双六聚体末端开放，可以结合另外一个双六聚体Jonassenetal.PharmRes2012;29:2104–14[苯酚;锌离子]Y多个双六聚体通过侧链相互结合，形成多六聚体长链，这是其主要的延长作用机制[锌离子]Jonassenetal.PharmRes2012;29:2104–14Kurtzhalsetal.IDF2011•与白蛋白结合，是德谷胰岛素次要的延长作用机制，占全部延长作用机制的20%。1.Seestedetal.Diabetes2012;61(Suppl.1):A250;2.Europeanpatentapplication=EP&NR=2387989A2&KC=A2&date=&FT=D&locale=en_EP;3.Kurtzhalsetal.Diabetes2011;60(Suppl.1):LB12可溶的德谷胰岛素多六聚体长链3甘精胰岛素微沉淀2NPH结晶1透射电镜显示：在体外无苯酚或者皮下注射后，德谷胰岛素形成多六聚体长链Jonassenetal.PharmRes2012;29:2104–14[锌离子]随着锌离子缓慢弥散，从多六聚体长链的末端释放出德谷胰岛素单体，并吸收入血Jonassenetal.PharmRes2012;29:2104–14德谷胰岛素的半衰期约25小时，是甘精胰岛素的2倍1.HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193–2012.HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2012;14:944–50T1DM德谷胰岛素甘精胰岛素0.4U/kg0.6U/kg0.8U/kg0.4U/kg0.6U/kg0.8U/kg半衰期(小时)25.927.023.611.512.911.9平均半衰期25.412.1T2DM德谷胰岛0.4U/kg0.6U/kg0.8U/kg半衰期(小时)24.624.426.8平均半衰期25.1一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点。每天一次给药0.4，0.6或0.8U/kg，分别注射8天。一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，为期共12天。研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。•德谷胰岛素注射入皮下组织•注射入皮肤后，随着苯酚快速弥散，形成多六聚体长链，这是其主要延长作用机制•其半衰期约25小时，是甘精胰岛素的2倍•随着锌离子缓慢弥散，德谷胰岛素单体从末端释放，吸收入血•德谷胰岛素吸收入血•德谷胰岛素到达靶组织•德谷胰岛素的降解和清除小结•德谷胰岛素注射入皮下组织•德谷胰岛素吸收入血•稳态浓度•稳态时波峰/波谷波动•德谷胰岛素到达靶组织•德谷胰岛素的降解和清除内容多次连续给药时，给药速率与消除速率相等时，机体内药物浓度达到稳态水平稳态水平:给药速率=清除速率给药速率清除速率刘建平等，生物药剂学与药物动力学，第5版，2016年2月刘晓东等，药物代谢动力学，第一版，2015年8月Rowland&Tozer:ClinicalPharmacokineticsandPharmacodynamics–ConceptsandApplications(2011,4thEd.)Heiseetal.EndocrPract2014;20:75–83HeiseT,etal.JDiabetes.2016Jan;8(1):132-8在临床试验中，一天一次德谷胰岛素2~3天达到临床稳态：此前，其浓度逐步累积到所需浓度，此后，浓度基本维持不变IDeg,德谷胰岛素5U第1天10U~9U7.5U5U7.5U~9U10U10U15U17.5U19U20U10U10U第5天第4天第3天第2天10U5050%5050%5050%5050%5050%10U10U10U10UHeiseT,etal.EndocrPract.2014;20:75–83每天注射胰岛素量上次注射遗留胰岛素量(t1/2~24h)吸收入血胰岛素量储库胰岛素循环中胰岛素注射胰岛素24小时内胰岛素最大量达到稳态前，德谷胰岛素的累积是发挥作用所必须的，达到稳态后，储库剂量改变，而循环内剂量稳定不同剂量的德谷胰岛素达到不同浓度的稳态，浓度随剂量的增加等比例上升HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193–201德谷胰岛素血清浓度注射时间（小时）德谷胰岛素0.8U/kg德谷胰岛素0.6U/kg德谷胰岛素0.4U/kg同样给药间隔，半衰期长的药物波峰/波谷波动小半衰期为12.5h和25小时药物同样一天一次给药，多天药物浓度变化示意图：由图可见，半衰期25小时药物一天一次波峰/波谷波动较小。半衰期12.5小时半衰期25小时血清药物浓度（%最大值）注射天数注射天数HeiseT,etal.EndocrPract.2014;20:75–83德谷胰岛素注射位点不良反应发生率低•在德谷胰岛素的临床研究中，轻微注射位点反应发生率低，无严重注射位点反应发生德谷胰岛素(n=3589)对照药物‡(n=1578)患者数13659患者比例(%)3.83.7注射位点反应发生数19186注射位点反应发生率†7.68.4†每100患者年发生数，‡甘精和地特胰岛素DatafromISSasofJanuary312011•德谷胰岛素注射入皮下组织•德谷胰岛素吸收入血•一天一次德谷胰岛素2-3天达到临床稳态•不同剂量的德谷胰岛素可以达到不同浓度的稳态，并且浓度随着剂量的增加等比例上升•同样给药间隔，半衰期长的药物的波峰/波谷波动小•德谷胰岛素到达靶组织•德谷胰岛素的降解和清除小结•德谷胰岛素注射入皮下组织•德谷胰岛素吸收入血•德谷胰岛素到达靶组织•日内降糖效果的分布•日间降糖效果的变异性•低血糖的恢复•德谷胰岛素的降解和清除内容葡萄糖输注率在钳夹试验中常用来评估胰岛素降糖效果AUC,曲线下面积;GIR,葡萄糖输注率，AUCGIR,,某一时间段内葡萄糖输注率曲线下面积Heiseetal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193–201以下指标常用来评估胰岛素日内降糖效果的平稳性：•葡萄糖输注率（GIR）曲线形态•50：50分布：前12小时GIR曲线下面积/24小时GIR曲线下面积•25：25：25：25分布：每6小时GIR曲线下面积/24小时GIR曲线下面积HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193–201HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2012;14:944–50在T1DM和T2DM患者中，德谷胰岛素时间-作用曲线平坦稳定024681012141618202224注射后时间(小时)0123456GIR(mg/kg/min)T1DM患者10.8U/kg0.6U/kg0.4U/kg01234504812162024GIR(mg/kg/min)注射后时间(小时)T2DM患者21.一项入组66例T1DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，对比了德谷胰岛素和甘精胰岛素的药代/药效学特点,德谷胰岛素剂量0.4U/kg;2.一项入组49例T2DM患者的随机、双盲、2阶段交叉对照研究，研究德谷胰岛素在稳态时的药代/药效学特点。GIR,葡萄糖输注率T1DM和T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(50：50分布)AUCGIR,0-12h,SS/AUCGIR,τ,SS(%)T1DMT2DM剂量德谷胰岛素甘精胰岛素德谷胰岛素0.4U/kg516048.90.6U/kg515953.00.8U/kg495850.4AUC,曲线下面积;GIR,葡萄糖输注率;ss，稳态；AUCGIR,τ,SS稳态时24小时给药间隔葡萄糖输注率的曲线下面积HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193–201HeiseT,etal.DiabetesObesMetab2012;14:944–5023282623051015202530350-66-1212-1818-24时间间隔（小时）31292317051015202530350-66-1212-1818-24时间间隔（小时）T1DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(25：25：25：25分布)AUC,曲线下面积;GIR,葡萄糖输注率德谷胰岛素0.4U/kg甘精胰岛素0.4U/kg占全天AUCGIR的比例(%)占全天AUCGIR的比例(%)HeiseT,etal.ExpertOpinDrugMetabToxicol2015;11:1193–20127.426.824.221.526.326.219.822.723.931.324.325.805101520253035IDeg0.4U/kgIDeg0.6U/kgIDeg0.8U/kg0-66-1212-1818-240-66-1212-1818-240-66-1212-1818-24占全天AUCGIR的比例(%)T2DM患者，德谷胰岛素在一天内的降糖效果分布更为平均(25：25：25：25分布)德谷胰岛素0.4U/kg德谷胰岛素0.6U/kg德谷胰岛素0.8U/kgHeiseT,etal.DiabetesObesMetab2012;14:944–50时间间隔（小时）时间间隔（小时）时间间隔（小时）日间血糖变异性反应糖尿病治疗效果的可预测性可预测性ImageadaptedfromPenckoferetal.DiabTechTher2012;14:303–10血糖mg/dL120408001602002402803203604000123456789101112131415161718192021232422时间（小时）低血糖区域目标范围平均空腹血糖142365871091114121316151817201921242223262528273029日5490361814410812616218019821672FPG(mmol/L)FPG(mg/dL)3.05.02.01.08.04.06.07.09.010.011.012.0血糖变异性可以预测低血糖的发生风险Kovatchevetal.DiabetesCare2006;29:2433–8低变异性可以减少低血糖的发生风险，更积极设定血糖目标，使患者达到良好血糖控制Kovatchevetal.DiabetesCare2006;29:2433–8142365871091114121316151817201921242223262528273029日54903618144108126162180198