关于中试及工艺验证要求

编号信息内容出处时间备注1一般情况下，中试研究的投料量为制剂处方量(以制成1000个制剂单位计算)的10倍以上。装量大于或等于100ml的液体制剂应适当扩大中试规模；以有效成分、有效部位为原料或以全生药粉入药的制剂，可适当降低中试研究的投料量，但均要达到中试研究的目的。中药、天然药物中试研究的技术指导原则2005年3月2中试放大的设备（设计要求和操作原理）、流程应与工业化生产基本一致，能够反映工业化生产的实际情况，包括原材料的质量、过程控制及终产品的质量。其批量一般不得小于工业化生产规模的1/10。所以判断中试规模的关键不是看其批量是否达到某一个具体的数量，而是看该工艺能否全面反映工业化生产的实际情况。也就是说判断比较的基础是工业化生产，这与中试放大的目药审中心“咨询问答”栏目：化学药物研究和评价药学问题（四）2006年7月7日3目前国家局已有规定，所有申报生产的三批样品的数量应是大生产的等量、半量和最小量药审中心“共性问题”栏目：输液品种和水针品种的灭菌工艺要求问题2006年1月24日4中试规模样品的工艺研究的重点之一就是在GMP车间内，对生产设备以及制备工艺的关键参数进行确定，结合小试样品工艺研究数据，通过放大的设备对生产工艺进行重现性试验，确定工艺参数范围，为生产规模样品的生产提供试验数据，并通过此研究，确定生产工艺的基本流程。药审中心“化学药物评价”栏目：审评三部魏农农，药品制备工艺研究和工艺验证的再次认识2008年7月9日5工艺验证是在符合GMP车间内，按照中试规模或生产规模，对工艺的关键参数、工艺的耐用性以及过程控制点全面地检验，通过样品生产的过程控制和样品的质量检验，全面评价工艺是否具有较好的重现性以及产品质量的稳定性。药审中心“化学药物评价”栏目：审评三部魏农农，药品制备工艺研究和工艺验证的再次认识2008年7月9日6工艺验证的规模应该是中试以上或生产规模，按照既往国际多中心临床研究品种的技术资料，中试规模一般是生产规模的1/3-1/5，药审中心“化学药物评价”栏目：审评三部魏农农，药品制备工艺研究和工艺验证的再次认识2008年7月9日关于中试及工艺验证要求的法规信息汇总7所选择的制剂制备工艺应当经过验证。验证包括工艺研究阶段的验证及放大生产阶段对工艺的验证。工艺研究阶段的验证是通过对多批样品制备过程的分析，以及对制剂中间产品及终产品质量的分析，对工艺过程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和评价。放大生产阶段对工艺的验证主要是考察所采用的制备工艺在规模化生产时的可行性，对工艺是否适合工业化生产进行验证和评价。应至少在确定的工艺条件下制备三批中试规模以上的产品，对其制备过程的工艺控制进行评价，并对产品的质量及质量均一性进行评价。中试生产的设备应与大生产一致。实际生产中若采用的工艺设备与中试规模不同，应重新进行工艺验证。国家药监局：化学药品注射剂基本技术要求（试行）2008年1月10日8对申请注册新药时申报批准文号或者申请注册已有国家药品标准的，应核查其样品试制是否在该生产企业用于批量生产的实际设备完成，样品试制量是否与该品种经过验证的实际批生产能力相适应，3批样品的试制量是否分别为该品种已验证生产能力的最大量、半数量、最小国食药监注[2006]265号：关于进一步加强药品注册核查工作的通知2006年6月26日9临床试验用样品和申报批准文号的样品的生产条件是否符合《药品生产质量管理规范》要求。国家药监局：药品注册核查和生产现场检查要点及判定原则2008年5月23日10申报批准文号所需样品的试制应在本企业生产车间内进行；量按生产规模比例的大、中、小。山东省药监局：药品注册申请自查自纠工作要求及标准附件1，药品注册现场核查要点及判定标准2006年11月21日此项为核查的否决项。11【关键词】药品注册管理办法,修订,工艺研究,中试放大,工艺验证；初步阐述了工艺研究与验证各阶段的研究目的、内容与重要意义，从技术层面提出了如何通过深入细致的研究工作来保证药品注册获得批准后能够按照申报工艺组织生产。药审中心：审评四部，黄晓龙，《论坛》2008年2期总第20期2008年6月5日该刊物应该涉及有中试放大、工艺验证内容，但未看到全文。12中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善，是保证制剂【制法】达到生产可操作性的必经环节。供质量标准、稳定性、药理与毒理、临床研究用样品应是经中试研究的成熟工艺制备的产品。中试规模应为制剂处方量的10倍以上。中试过程中应考察工艺、设备及其性能的适应性，加强制备工艺关键技术参数考核，修订、完善适合生产的制备工艺。应提供至少三批中试生产数据，包括投料量、半成品量、质量指标、辅料用量、成品量及成品率等。提供制剂通则要求的一般质量检查、微生物限度检查和含量测定结果。中药新药制备工艺研究的技术要求13仿制药进行质量研究和临床试验应采用中试以上规模的样品。为了使进行质量研究和临床试验的样品具有代表性，可以代表将来上市产品的质量，仿制药在临床前就应对工艺放大进行充分的研究和初步的验证，以确保上市产品与临床批样品质量一致。药审中心：审评三部霍秀敏，《论坛》2008年2期总第20期，从注册角度浅谈如何提高仿制药质量2008年6月5日14中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后，采用与大生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。中试研究是小型生产模拟试验。药审中心：马秀璟，中药、天然药物中试研究中应关注的有关问题2004年8月15稳定性试验药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片剂在10000片左右），其处方与生产工艺应与大生产一致。2005版《中国药典》二部：药物稳定性试验指导原则2005年7月