药品GMP检查指南原料药(新版)

机构与人员-1–培训教材药品GMP认证（原料药）检查评定标准一、药品GMP认证（原料药）检查项目共172项，其中关键项目（条款号前加“*”）47项，一般项目125项。二、药品GMP认证（原料药）检查时，应根据申请认证的范围确定相应的检查项目，并进行全面检查和评定。三、检查中发现不符合要求的项目统称为“缺陷项目”。其中，关键项目不符合要求者称为“严重缺陷”，一般项目不符合要求者称为“一般缺陷”。四、缺陷项目如果在申请认证的各剂型或产品中均存在，应按剂型或产品分别计算。五、在检查过程中，企业隐瞒有关情况或提供虚假材料的，按严重缺陷处理。检查组应调查取证并详细记录。六、结果评定（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷≤20%，能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。严重缺陷或一般缺陷＞20%的，不予通过药品GMP认证。培训教材-2-一、机构与人员*0301企业应建立药品生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。看企业组织机构图，查生产质量管理组织机构及功能设置（图示），是否涵盖生产、质量、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。1．有企业的组织机构图。1．1组织机构图中体现企业各部门的设置、隶属关系及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门分别独立设置。1．2组织机构图中体现质量管理部门受企业负责人直接领导。1．3组织机构图中明确各部门名称及部门负责人。2．岗位职责。2．1制定了各级领导的岗位职责。2．2制定了各部门及负责人的职责，特别是质量管理部门有独立的权限，并能对生产等部门执行《药品生产质量管理规范》进行临督和制约。2．3制定了各岗位的岗位职责。2．4岗位职责的制定能体现GMP的所有规定，权力、责任明确，且无交叉，无空白。0302企业应配备一定数量的与药品生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能正确履行其职责的管理人员和技术人员。1．有生产质量管理人员及技术人员一览表。2．配备了与本企业《药品生产许可证》规定生产范围相适应的管理人员和技术人员，应能正确履行其职责。3．配备了一定数量的具有相应专业知识及实践经验的管理人员和技术人员，应能正确履行其职责。4．检查其毕业证书。*0401主管生产和质量管理的企业负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理经验，应对本规范的实施和产品质量负责。1．主管生产和质量的企业负责人具有大专以上学历，有毕业证书原件。2．主管生产和质量管理的企业负责人经医药专业及相关专业学科教育。相关专业是指化学、生物学、化学工程、微生物学等与医药相关的学科专业。有毕业证书原件。3．主管生产和质量管理的企业负责人有从事药品生产和质量管理的经验（三年以上实践经验），对本规范的实施和产品质量负责。。4．检查产品放行是否有质量保证部负责人签名。*0501生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或相关专业大专以上学历，并具有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。1．生产和质量管理部门负责人具有大专以上学历，有毕业证。2．生产和质量管理的部门负责人接受过医药专业及相关专业学科教育。3．主管生产和质量管理的部门负责人具有3年以上药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题做出正确的判断和处理。*0502药品生产管理部门和质量管理部门负责人是否互相兼任。1．有企业生产管理和质量管理部门负责人的任命书。2．组织机构图中标明生产管理和质量管理部门负责人，并未互相兼任。3．实际情况与组织机构图相符。0601企业应建有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训计划和培训档案。1．检查企业文件，是否规定有人员培训和上岗的相关管理制度。2．有培训计划和记录。机构与人员-3–培训教材3．培训的内容，是否包括了GMP、与岗位生产操作有关的产品工艺操作技术、设备操作技术以及与其相关的技术知识、安全知识等内容。4．有各级员工的个人培训档案，有经专业技术培训考核合格上岗的记录。*0602企业负责人和各级管理人员应定期接受药品管理法律法规培训。检查企业负责人和各级管理人员的档案和培训记录，是否定期接受药品管理法律法规培训。0603从事药品生产操作的人员应通过相关的专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。1．检查企业文件，是否规定有从事药品生产操作的人员应通过相关的专业技术培训后上岗的相关管理制度。2．培训的内容，是否包括了GMP、与岗位生产操作有关的产品工艺操作技术、设备操作技术以及与其相关的技术知识、安全知识等内容。0604从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。1．检查企业文件，是否规定有从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训后上岗的相关管理制度。2．检查培训的内容是否有原料药生产的特定操作，并有记录。*0606从事药品质量检验的人员应通过相应专业技术培训后上岗，具有基础理论知识和实际操作技能。1．质量检验人员上岗前有相应专业培训，相应培训包括药剂、分析化学、中药炮制学、微生物学等学科的理论教育及实际检验操作。2．有质量检验人员个人培训档案。3．经本企业生产品种有关的中药材、产品的质量标准及检验操作规程培训，经考核合格上岗，并有记录。0609进入洁净区的工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核。1．企业是否规定进入洁净区的工作人员（包括维修、辅助人员）需经卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训。2．对进入洁净区的工作人员（包括维修、辅助人员）是否定期经卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核，并有记录。0701应按本规范要求对各级员工定期培训和考核。1．培训管理部门承担了对企业的全体人员进行《药品生产质量管理规范》培训的职责。1．1制订了企业的各类培训计划，内容详细、具体。1．2按不同级别的培训对象分别制定培训计划。1．3按不同部门分别制订培训计划。2．培训教材，内容全面，培训方式体现了理论与实践相结合的方法。3．培训管理按规定实施。4．企业全体人员均建立了个人培训档案，个人培训记录完整、真实，未经该岗位培训的人员不得上岗。5．建立了培训考核制度。5．1每次培训后均进行了考核，有考核记录或考核试卷。5．2考核不合格者进行了追踪培训及考核。6．建立了培训效果的评价制度，以便日后巩固或改进。培训教材-4-二、厂房与设施0801企业的生产环境应整洁；厂区地面、路面及运输等不应对药品生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得互相妨碍。1.厂房周边环境情况，生产、行政、生活和辅助区的布局是否合理。2.化学合成、脏器组织处理及危险品库、试验动物房等的设置不得对原料药的生产造成污染。3.锅炉房的位置煤堆、煤渣的放置，垃圾存放，明沟处理，闲置物资堆放等不得影响原料药生产。4.兼有原料药及制剂生产企业，原料药生产不得对制剂生产造成污染或妨碍。0901厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局。1.工艺布局：化学合成及其他形式的前处理工序，与精、烘、包工序不得互相妨碍。2.厂房空气净化洁净度级别、布局应符合药品GMP中相应条款的规定。3.药品法定标准中列有无菌检查项目的原料药，其暴露环境应为10，000级背景下的局部100级；其他原料药的生产暴露环境不低于300，000级。4.无菌原料药内包装材料（直接接触药品）的最终处理环境应为10，000级；对于非最终灭菌的无菌原料药，内包装材料最终处理后的暴露环境应为100级或无菌10，000级背景下的局部100级。0902同一厂房内的生产操作和相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。1.查生产工艺流程图及厂房平面布局图，厂房间距是否合理。2.同一厂房内设备间距是否合理，不影响生产操作。3.相邻厂房功能设置及所处上、下风的位置及进、排风口的设置是否合理。1001厂房应有防止昆虫和其他动物进入的有效设施。1.原料药的生产控制区应有防止昆虫和其他动物进入的设施。2.有相应的书面规程，规定灭鼠、杀虫等设施的使用方法和注意事项。1101洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。1．检查洁净室（区）施工验收文件，有关材料材质符合规定。2．检查现场：洁净室（区）内的表面平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。1102洁净室（区）的墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。1.墙壁与地面的交界应为弧形，无菌操作区墙面间宜成弧形，便于清洁。2.检查洁净室（区）的气密性，包括窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位的密封情况。1201生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备、物料，便于生产操作，应最大限度地减少差错和交叉污染。厂房和设施应有足够空间，以便生产操作、设备和物料的有序放置，防止混淆和污染。1206原料药中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时，其检验场所不应设置在该生产区域内。质量控制部门（QC）实验室通常应与生产区分开独立设置。中间产品控制的实验室可设在生产区内，但生产操作和中间控制检测不得互相影响。1207贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间用于存放物料、中间产品、待验品和成品，应最大限度地减少差错和交叉污染。1.现场中注意检查以下区域是否适当：1.1来料的验收、待验、放行或拒收的场所；1.2中间体和原料药放行或拒收的待验区域；1.3中间体和原料药的取样；1.4不合格物料处理退货、返工或销毁处理的暂存区域；1.5已放行物料的贮存；1.6生产操作；1.7包装及贴标签操作；设备-5–培训教材1.8实验室及留样室。2.检查企业采取防止差错和污染的措施如：仓库设货位标识；使用货架/垫；同一货架只存放同一品种同一批号的物料；开包取样后贴已取样标签、包装再密封的措施；领发记录和建帐；中间产品按品种、规格、批号、贮存条件存放等均应在物料及生产管理文件中明确规定。1208易燃、易爆、有毒、有害物质的生产和贮存的厂房设施应符合国家有关规定。1.有机溶媒及化学危险品的存放，是否有排风及降温措施。2.是否有足够的消防器具，消防道路是否畅通。1301洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施应易于清洁。查洁净室（区）内的各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，是否有难于清洁的部位。1401洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度应达到300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位应设置局部照明。厂房应有应急照明设施。1．应有充足的照明，以便生产操作、清洗、设备维护保养等。2．注意检查防爆灯具的设置、清洁和维护，防止对产品造成污染。3．查厂房验证报告中照度检测数据及对照度有特殊要求的生产及检测（如灯检）部位，看是否符合规定。4．查应急照明设施。5．检查洁净区竣工验收文件，主要工作室的昭度为300勒克司，对照度有特殊要求的生产工序，有增加局部照明或防爆设施。*1501进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。1.查厂房空气净化级区分布图，看布局是否合理。2.厂房空气净化的送、回风管及风口位置示意图。3.根据所生产药品的要求检查初、中、高效过滤的设置。4.无菌洁净室的送、回风过滤器的框架不得采用易脱屑、产尘、长菌的材质。1502洁净室（区）空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。1.检查定期监测的管理和操作文件，对洁净室的空气规定监测周期。2．根据验证结果按规定期限进行监测，并记录。3．检查监控记录，包括过滤器完好性检查、压差检查及过滤器更换的记录。4．监测数据不符合规定要求时（发生偏差时）的处理及记录。5．对定期监测结果进行分析、评估的资料。1504洁净室(区)的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。1.根