他汀在抗动脉粥样硬化斑块中的应用

他汀在抗动脉粥样硬化斑块中的应用目录他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？2他汀治疗逆转斑块的机制探讨4动脉粥样硬化斑块的危害，及血脂与动脉粥样硬化的相关性31他汀治疗可否逆转斑块？33五种主要类型斑块中，四种类型斑块的进展均可导致ACS和心源性猝死的发生WilliamInsull,Jr.TheAmericanJournalofMedicine.2009;122,S3–S14斑块主要分为5种类型：•病理性内膜增厚•纤维帽斑块•薄纤维帽斑块•钙化结节•纤维钙化斑块内膜黄色瘤薄纤维帽斑块破裂血栓形成ACS(占死亡病例的50-60%)钙化结节纤维钙化斑块纤维帽斑块病理性内膜增厚内膜增厚侵蚀形成纤维帽炎症、蛋白水解、血管发生修复形成富含脂质的坏死核心修复血栓形成ACS(占死亡病例的20-30%)ACS(约占死亡病例的20%)ACS(约占死亡病例的2%)狭窄75%致死性的缺血钙化结节突进管腔、纤维帽破裂逆转斑块，心血管事件风险降低斑块进展斑块逆转△斑块&中层内膜/年（%）心血管事件的患者（n=56）心肌梗死(n=5)不稳定性心绞痛(n=7)新发病变的PCI(n=6)无事件(n=38)DirkBöse,etal.JAmCollCardiol2007.49:925–32时间人物事件1904FelixMarchand第一次提出“动脉粥样硬化”1908A.I.Ignatowski提出高脂饮食和实验性动脉粥样硬化的关系1910AdolfWindaus提出动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高1913NikolaiN.Anichkov提出胆固醇能独立导致动脉粥样硬化病变NikolaiN.Anichkov(1885–1964)早期动脉粥样硬化认识大事记KonstantinovIE,etal.TexHeartInstJ.2006;33(4):417–423.历经100年证实：胆固醇与动脉粥样硬化密切相关LDL-C促进动脉粥样硬化的发生、发展起始阶段：LDL进入动脉壁LDL氧化单核细胞参与，引发炎症内皮功能降低发展阶段：持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤泡沫细胞形成平滑肌细胞增殖和产生纤维血管炎症并形成脂质核心并发症阶段：炎症加剧，脂质核心增大平滑肌细胞和纤维组织减少不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓内皮功能失调泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27SDanielJ,etal.Nature.2008;451,904-913LDL-C75mg/dL提示无斑块进展P&MCSA=斑块和中膜(P&M)横断面(CSA)P&MCSA的变化（mm2）LDL-C水平（mg/dl）75mg/dl8-6-4-2-0--2--4--6--8-050100150200250VonBirgelenC,etal.Circulation.2003;108(22):2757-62目录他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？2他汀治疗逆转斑块的机制探讨4动脉粥样硬化斑块的危害，及血脂与动脉粥样硬化的相关性31他汀治疗可否逆转斑块？33他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？斑块破裂/血栓形成正常血管脂质沉积动脉粥样斑块进展•针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛–ACS，老年人，糖尿病，高血压•不仅仅与安慰剂对照–与常规治疗或活性药物对照早期研究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT-LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ2005TNTIDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者证实了更积极的他汀治疗能进一步获益•首次证实了他汀治疗可以逆转斑块•基于METEOR研究，FDA批准了首个他汀——瑞舒伐他汀延缓动脉粥样硬化进展的适应症•基于JUPITER研究，FDA批准了首个他汀——瑞舒伐他汀心血管一级预防的适应症2006ASTEROID2007METEOR2009COSMOS2010JUPITER他汀15年的不懈探索，奠定其抗动脉粥样硬化的重要地位中国成人血脂异常防治指南制定联合委员会.中华心血管病杂志.2007.;35(5):390-419.NissenSE,etal.JAMA.2006;295(13):1556-65.CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344-53.TakaymaT,etal.CircJ.2009Nov;73(11):2110-7.RidkerPetal.NEnglJMed.2008;359(21):2195-207.CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344-53.METEOR研究：瑞舒伐他汀40mg治疗显著延缓颈动脉内-中膜厚度的增厚METEOR研究(n=984,冠心病低危FHS〈10%)中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。进展消退安慰剂;CIMT的变化(95%CI)瑞舒伐他汀40mg;CIMT的变化(95%CI)时间(年)颈动脉12个位置IMT的变化(mm)-0.01+0.010.00+0.0221+0.03P=NS(可定®与零斜率相比)安慰剂+0.0131mm/yr(n=252)瑞舒伐他汀40mg-0.0014mm/yr(n=624)P0.0001(可定®与安慰剂相比)瑞舒伐他汀40mgn=624安慰剂n=252主要CIMT最大值(所有12个部位)次要下列部位的CIMT最大值:CCA颈动脉窦ICA颈总动脉CIMT平均值-0.01+0.02+0.010.00CIMT变化情况,mm/y(95%CI)-0.0014*(-0.0041~0.0014)+0.0131(0.0087~0.0174)-0.0038*(-0.0064~-0.0013)+0.0084(0.0043~0.0124)-0.0040*(-0.0090~0.0010)终点+0.0172(0.0094~0.0251)+0.0039**(-0.0009~0.0088)+0.0145(0.0068~0.0221)+0.0004*(-0.0011~0.0019)+0.0088(0.0064~0.0112)CIMT=颈动脉内膜-中膜厚度;CCA=颈总动脉;ICA=颈内动脉*瑞舒伐他汀和安慰剂相比，P0.001;**瑞舒伐他汀和安慰剂相比，P=0.02瑞舒伐他汀对颈动脉IMT的影响CrouseJRIII,etal.JAMA2007;297(12):1344-53.METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。2007年11月8日由于METEOR研究的结论，FDA批准了瑞舒伐他汀新的适应证：延缓动脉粥样硬化进展且为目前全球范围内唯一获得此适应证的他汀METEOR研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀目前在中国的适应症为治疗高脂血症。瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。目录他汀治疗可否延缓/阻断斑块进展？2他汀治疗逆转斑块的机制探讨4动脉粥样硬化斑块的危害，及血脂与动脉粥样硬化的相关性31他汀治疗可否逆转斑块？33他汀治疗可否逆转斑块？斑块破裂/血栓形成正常血管脂质沉积动脉粥样斑块进展逆转TOGETHAR研究讨论中指出：“……越来越多的研究证明，稳定斑块和逆转斑块并不同时发生，之前的研究显示，稳定斑块的出现往往先于逆转斑块……”KodamaK,etal.CircJ.2010;74(9):1922-8.REVERSAL研究设计•目的：比较两种不同策略的效果－强化降脂治疗与中度降脂治疗对动脉粥样硬化斑块负荷和进展的影响主要终点：•采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比次要终点：•斑块体积变化的绝对值；管腔梗阻面积的变化百分比双盲期筛选阿托伐他汀80mg/d普伐他汀40mg/d18个月随访IVUS安慰剂导入期随机分组症状性CAD患者（n=654例）NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80REVERSAL研究：阿托伐他汀80mg延缓高胆固醇血症患者动脉粥样硬化进展，但未能逆转斑块NissenSE,etal.JAMA.2004;291(9):1071-80•研究入选了654例症状性CAD患者，随机接受阿托伐他汀80mg/d或普伐他汀40mg/d治疗，随访18个月，采用IVUS检测斑块体积自基线的变化百分比斑块体积至基线的变化管腔梗阻面积的变化百分比P=0.02斑块体积变化(TAV)%与基线相比，P=0.001与基线相比，P=0.98-0.42.7-10123阿托伐他汀80mg/dN=253普伐他汀40mg/dN=249与基线相比，P0.001与基线相比，P=0.180P0.001管腔梗阻面积的变化百分比(%)0.21.60.511.52ESTABLISH研究设计•一项前瞻性、开放、随机、单中心研究•评估阿托伐他汀治疗6个月对非PCI部位血管动脉粥样硬化的影响强化降脂组：阿托伐他汀20mg（n=24）常规治疗组：降脂饮食为主（如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）（n=24）PCI术后的ACS患者主要终点通过IVUS测定目标血管非PCI部位斑块体积变化的百分比6个月随访期间反复IVUS检查OkazakiSetal.Circulation.2004:110:1061-1068阿托伐他汀20mg对斑块体积的影响•斑块体积变化百分比•斑块体积变化值*与常规治疗相比：P0.0001阿托伐他汀20mg常规治疗OkazakiSetal.Circulation.2004:110:1061-1068-13.1*8.7-15-10-50510斑块体积变化百分比（%）-8.3*4.2-10.0-5.00.05.0斑块体积变化值（mm3）P0.0001P=0.0276ESTABLISH研究存在的局限性•研究中仅有48例ACS患者进行了IVUS分析•研究仅随访了6个月，不足以得到结论性的论断•研究纳入的是未接受过他汀治疗的ACS患者，这类患者与稳定性CAD患者相比富脂斑块更多•没有应用最严格的IVUS测量指标：粥样斑块体积百分比（PAV）OkazakiSetal.Circulation.2004:110:1061-1068NissenSE,etal.JAMA.2006;295(13):1556-65REVERSAL研究和ESTABLISH研究均未能为证明他汀可逆转斑块提供坚实证据，因此不得不进行更深入的探索逆转斑块REVERSAL研究ESTABLISH研究ASTEROID研究：血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化病变的影响研究•主要终点（通过IVUS评估的两项终点）：–所评估的整段动脉中动脉粥样硬化病变体积百分比（PAV）的变化–病情最严重的10mm节段中动脉粥样硬化病变总体积（TAV）变化CAD=冠状动脉疾病;PCI=经皮冠状动脉干预;IVUS=血管内超声;QCA=定量冠状动脉造影；PAV=动脉粥样硬化斑块体积百分比；TAV=动脉粥样硬化斑块总体积40mg瑞舒伐他汀n=641(n=349例进行IVUS分析;n=292例进行QCA分析)患者(≥18岁)CAD,接受冠状动脉造影(在任一冠状动脉上有